Sansebaner og smerteblokade

Året er 1956. Tidlig i legemiddelindustriens gullalder. Tusenvis av nye stoffer blir syntetisert og prøvd på forsøksdyr.

Bildet viser krystaller av én type ketamin. Radioaktivt merket ketamin brukes blant annet som redskap til å utvide kunnskapen om hvordan hjernen bearbeider sanseinntrykk og hvorledes forstyrrelser i disse mekanismene kan føre til psykisk lidelse. Foto: Bjørn Elgvad

Vi befinner oss i et forskningslaboratorium hos legemiddelprodusenten Warner Lambert/Parke Davies i staten Michigan, USA. En kjemiker har syntetisert noen nye kjemiske stoffer ved navn sykloheksylaminer. Noe uventet skjer. Forsøksdyr med stoffene i blodet kommer i en transelignende tilstand. Dyrene reagerer ikke på smerte eller andre sanseinntrykk. Men de puster, blodet sirkulerer normalt, og viktige reflekser er intakte. Har kjemikeren skutt gullfuglen: funnet et ideelt anestesimiddel? Selskapet skaffer seg omgående patentrettigheter.

Ett av stoffene, fensyklidin (PCP), får økenavnet «Angel dust» og blir et av de mest misbrukte hallusinogene stoffene i de harde narkotikamiljøene i USA. Men da er PCP allerede introdusert som anestesimiddel på amerikanske sykehus. For PCP har en stor fordel fremfor andre bedøvelsesmidler: Det slår ikke ned alle hjernefunksjoner. Mange typer inngrep kan utføres uten den vanlige apparatparken på operasjonsstuene: Narkoseapparatet, oksygenflaskene og respiratoren blir overflødig. Kirurgen kan stå ved operasjonsbordet og se dypt inn i pasientens åpne øyne uten å få kontakt. Man ser at PCP virker annerledes, men man aner ikke hvordan det virker på hjernen.

Hallusinerte pasienter

Tiden går, og det blir vanskelig å ignorere at rapportene om PCP stort sett sier det samme. PCP-pasientene har spesielle opplevelser under oppvåkning. De føler seg forvirrete, de drømmer, de får vrangforestillinger og mareritt, de ser ting som ikke er, de hallusinerer. Man konkluderer med at PCP har alvorlige psykiske bivirkninger, og det tas ut av bruk i medisinen. Men finner veien til gatemiljøene. På slutten av 60-tallet finner man at en tredjedel av alle pasienter som får stilt diagnosen schizofreni på amerikanske sykehus, er påvirket av «Angel dust». De «schizofrene» pasientene kan skrives ut når rusen går over. Det kan ta flere uker. Det gjør det ikke med et annet av sykloheksylaminene, ketamin. Det har mange av de samme egenskapene som PCP, men de psykiske bivirkningene varer kortere. Høyden noen timer. Ketamin kommer til å bli en økonomisk suksess for legemiddelselskapet. Overalt i verden der det er nødvendig å bedøve en pasient, men vanskelig å overvåke pasientens livsfunksjoner, kommer ketamin i bruk. Etter trafikkulykker, under katastrofer, i krig, i fattige land. Og man begynner å kombinere ketamin med sovemidler, slik at pasientene skal slippe å våkne opp av forvirrete og skremmende drømmer. Men blant anestesilegene er ketamin fortsatt et av deres mest kontroversielle midler.

Ketamin-gåten

Vi er kommet til året 1994. De store og fremadstormende farmasøytiske bedriftene er i gang med forskning og utprøving av helt nye legemidler. Legemidler som kan patenteres, legemidler som det ligger penger i. Ketamin har vært kjent så lenge nå at alle patenter for lengst er gått ut. Ketamin er blitt foreldreløst, «an orphan drug», i den farmasøytiske terminologien.

Men ett sted interesserer man seg fortsatt for ketamin. For gåten er ikke løst: Hvordan virker ketamin i nervesystemet? Kan ketamin være en nøkkel til bedre forståelse av det neurobiologiske grunnlaget for bevissthet? Og kan man finne fram til bedre utnyttelser av ketamin i anestesi og smertebehandling?

Vi er kommet til noen små laboratorier med dårlig ventilasjon og nedslitt utstyr i en femte etasje på Blindern. Stedet er Farmakologisk institutt ved Universitetet i Oslo. To personer i hvite frakker kikker ut og smiler imøtekommende. Det er kjemiker og avdelingsingeniør Enrica Ratti Moberg og medisinprofessor Ivar Øye. De har nettopp sendt et bittelite reagensrør med 10 milligram norketamin til et laboratorium i Sveits. For Moberg har ekspertise i å syntetisere forstadiene som er nødvendig for å kunne fremstille radioaktivt merket ketamin. Forskerne bruker radioaktivt ketamin som redskap til å utvide kunnskapen om hvordan hjernen bearbeider sanseinntrykk og hvorledes forstyrrelser i disse mekanismene kan føre til psykisk lidelse. Det er neurobiologisk grunnforskning. Den praktisk-kliniske delen av «ketamin-prosjektet» går i retning av å utforske nye bruksområder for stoffet. Det kan være i smertebehandling, mot legemiddelavhengighet og til barn med tannlegeskrekk.

Øye har 15 år bak seg med ulike typer ketamin-studier, og i 15 år har han vært overbevist om at en oppklaring av hvordan ketamin virker, vil åpne mange neurobiologiske dører. Det begynte som et samarbeid med anestesilege Atle Maurset, og i dag kan Ivar Øye sammen med Moberg, en rekke studenter og yngre forskere i besetningen, si at det primære målet for prosjektet er nådd, nøkkelen er funnet: Alle de kliniske virkningene av ketamin skyldes at ketamin blokkerer NMDA-reseptorene i nervesystemet. Hva betyr det?

Synapsenes nøkkelfunksjon

Ivar Øye er ivrig gått i gang med noen nerveceller oppe ved den grønne tavlen: Runde figurer utstyrt med hver sin lange arm står på rad og rekke. Det er her det skjer. I overgangen fra én celle til en annen. Her, mellom spissen av armen og den neste runde nervecellens kropp, forvandles den elektriske nerveimpulsen som har forplantet seg langs cellens arm, til et kjemisk stoff, et signalstoff, som blir mottatt i neste celle. Gjennom nettverket av nerveceller i hjernen forplanter informasjon seg, i form av for eksempel smerte, i hastig veksling mellom elektriske og kjemiske impulser. En sender i den ene enden av cellen og en mottaker, en reseptor, i den andre. Koblingen mellom cellene er synapser, og det er her ketaminet slår til. Men ketaminet er ikke kommet for å overføre informasjonen som et signalstoff ville gjort. Ketaminet blokkerer derimot nerveimpulsen. Ferdig arbeid.

De fleste andre anestesimidlene lammer stort sett alle synapser. Ketamin er kresent, det virker kun på de mest avanserte synapsestrukturene. Der de bevisste prosessene, sansningen, hører hjemme. Ketamin lammer ikke de enklere synapsene som tar seg av andre formål, de som ikke krever bevissthet. Automatiske prosesser.

I de avanserte synapsene har andre forskere funnet en reseptor som de har gitt navnet NMDA-reseptor fordi den påvirkes av hjelpestoffet N-metyl-D-aspartat, NMDA.

Ivar Øye puster ut oppe ved tavlen. Han er kommet fram til sitt forskningsobjekt. For det er NMDA-reseptoren som er under lupen, bokstavelig talt.

Reseptorer under lupen

Illustrasjon

Alle de kliniske virkningene av ketamin skyldes at stoffet blokkerer NMDA-reseptorene i nervesystemet. (Bildeill. fra Farmakologisk institutt)

Farmakologene undersøker bittesmå hjerneprøver fra døde rotter og mennesker. De kjemiske strukturene i hjernen er intakte omtrent et døgn etter at døden inntreffer. Da kommer hjerneprøvene under lupen, tilsatt en dose radioaktivt ketamin. Radioaktivt, fordi man da kan etterspore hvor ketaminet setter seg. Et radioaktivt stoff, i dette tilfellet et meget svakt radioaktivt stoff, sender ut stråling som kan registreres med måleinstrumenter. Øye og hans medarbeidere har vist at ketamin kun setter seg i NMDA-reseptorene og bare når reseptorene er aktivert. Slik er et gammelt anestesimiddel blitt et nytt redskap for å studere NMDA-reseptorenes funksjon.

Synapsene og spesielt NMDA-reseptoren er en nøkkel til å beskrive hvordan mennesket lærer, hvordan erfaring lagrer seg og forandrer oss. I løpet av livet foregår det en stadig nydanning og omstrukturering av synapser. Det blir kalt for synaptisk plastisitet. Og det er denne plastisiteten som gjør at vi utvikler oss i takt med den påvirkning vi utsettes for. Når sanseinntrykkene er tilstrekkelig sterke, aktiveres NMDA-reseptorer i de aktuelle nervebanene og setter i gang en kjedereaksjon som fører til at synapsene blir forsterket. Da lærer vi. NMDA-reseptorene er viktige brikker i den neurobiologiske forskningen over hele verden.

Ketamin på hjernen

Bildesnitt av en hjerne

PET er en ny metode for å undersøke hjernen. Detektorer rundt hodet registrerer strålingen fra stoffer som sender ut positroner (elektroner ladet med positiv elektrisitet). Datamaskiner kan på grunnlag av disse signalene konstruere bilder av snitt gjennom hjernen. Varme farger betyr høy radioaktivitet. Bildet viser høy binding av ketamin (hvite områder) i thalamus hos en forsøksperson med eksperimentelt provosert smerte. Thalamus er et «støyfilter» for sanseinntrykk. (Bildet er tatt ved PET-senteret i Uppsala, Finland)

Positronemisjonstomografi, PET, er det nye, avanserte verktøy for hjerneforskning. Metoden er ikke tilgjengelig i Norge, men farmakologene samarbeider med PET-sentre i Sverige og Sveits. Her er ketamin nyttig igjen. Enrica Ratti Mobergs radioaktive ketamin sprøytes inn i blodårene på en forsøksperson eller et forsøksdyr og går bokstavelig talt til hodet på personen eller dyret. Stoffet er bare svakt radioaktivt, det avgir små energimengder, gammastråling, når positroner (positivt ladde elektroner) kolliderer med elektroner. Strålingen registreres av tallrike detektorer rundt hodet, og datamaskiner overfører så dét til bilder av hjernen i forskjellige snitt. Etter 20 minutter og 24 sekunder er halvparten av radioaktiviteten brutt ned. I dette tidsrommet kan forskerne studere hjernens reaksjon på smerte eller annen sansestimulans og sammenholde dette med virkningen som forsøkspersonen opplever. Fargenyanser på dataskjermen forteller hvilke deler av hjernen som er blokkert.

Thalamus er en del av hjernen som har i oppgave å være støyfilter for bevisstheten. Der siles sanseimpulser. PET-bilder viser at ketamin binder seg i thalamus hos en forsøksperson med eksperimentelt fremprovosert smerte.

Oppe i femte etasje på Blindern observerer farmakologene direkte virkninger av ketamin. Mange studenter og forskere har ligget på briksen og levert kropp og sanseopplevelser til ketaminforskningen. En sprøyte med lavdoseketamin i armen, og så vet man ikke presis hva som skjer. De fleste svever ut av sin egen kropp. De ser seg selv utenfra. De blir fjerne og innadvendte. De kan kjenne smertefull stimulans, men det gjør ikke vondt.

Når bare en mindre del av NMDA-reseptorene er blokkert, oppleves det som forvrengte sanseinntrykk. Når over halvparten av disse reseptorene er hemmet, mister vi bevisstheten og glir inn i en drømmeverden der underbevisstheten får fritt spillerom.

Ivar Øye selv legger ut på en romferd med jevn motordur i bakgrunnen. Alt rundt ham er rosa og rødt. Virkeligheten og evigheten består utelukkende av disse fargene. All kognitiv bearbeidelse av inntrykk er sjaltet ut. Og han blir trist. Hans familie, hans hjem, hans venner er kun en illusjon. Når de velkjente omgivelsene langsomt, men sikkert, dukker opp igjen, er han lettet.

Stille smerte

Smerter hos mennesker blir behandlet med stoffer som paracetamol og morfin. Men man leter etter andre typer. Fordi noen utvikler toleranse for opiater og andre ikke tåler dem. I noen tilfeller kan de smertestillende midlene forverre sykdomsbildet. En helt annen pasientgruppe blir ikke kvitt smertene selv med store doser smertestillende stoffer i kroppen. Man spør seg hvorfor disse medikamentene ikke hjelper alle.

Det kan være på grunn av de smertestillende midlenes virkningsmåte, men det kan også ha sammenheng med skolemedisinens definisjon av smerte. Der heter det at smerte er et symptom på noe annet. Et brudd, en vevsskade, en betennelse. Mennesker som har kommet til medisinerne med en type smerte eller lidelse som ikke er en impuls fra andre deler av kroppen, er ofte blitt mistenkt for hypokondri.

Men forståelsen av smerte er i endring. Man er nå klar over at smerte kan være et symptom på seg selv, et symptom på nervesmerter. Smerte oppstått i hjernen. Neuralgi heter det.

Fantomsmerte er også smerte i nervesystemet. Minnelser om en amputert kroppsdel.

Øye&medarbeidere har prøvd ut ketamin på pasienter med noen av disse smertetypene. Halvparten av pasientene kunne melde at smerten ble borte, halvparten ble ikke hjulpet. Nye kliniske forsøk skal i gang for om mulig å gi en forklaring på resultatet.

Farmakologene favner fra grunnleggende molekylærbiologisk forskning til konkret utvikling av nye legemidler. Det er fagets styrke og svakhet, mener Moberg og Øye. Svakhet fordi man kan komme til å gape over for mye, men styrke fordi det kan være konstruktivt å se etter sammenhenger og å bygge bro over faggrensene. Enrica Ratti Mobergs og Ivar Øyes bidrag er ketamin som døråpner til sansningens verden og som låsemiddel mot smerte. Og arbeidet fortsetter når vi lukker døren til laboratoriet der oppe i femte etasje.

Emneord: Medisinske fag, Basale medisinske, odontologiske og veterinærmedisinske fag, Farmakologi Av Ina Tin
Publisert 1. feb. 2012 12:23
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere