Nødbrems i hjernen

For at hjernecellene skal bli minst mulig skadet etter hjerneslag, har de en sinnrik nødbrems som kan redde den elektrokjemiske balansen. Nå undersøker forskere hvordan nødbremsen kan forsterkes.

HELT NY KUNNSKAP OM HJERNEN: Professor i medisin, Johan Storm ved Universitetet i Oslo bruker genmanipulerte mus og ombygde HIV-virus for å lære mer om hjernecellene. Foto: Ola Sæther

Hjerneforskere ved Universitetet i Oslo har tatt et dypdykk i de innerste hemmelighetene i hjernen for å forstå hvordan hjerneceller kan overleve et hjerneslag.

Hjerneslag skyldes som regel blodpropp i en av blodårene i hjernen. Når blodet ikke kommer frem med livsviktig oksygen og energi, blir den elektrokjemiske balansen i hjernecellene så ustabil, at de skader både seg selv og de omkringliggende hjernecellene før de kollapser og dør. Som oftest rammes hukommelsessenteret Hippocampus , der cellene er ekstra sårbare.

Likevel er det håp. Nye forskningsresultater tyder på at hjernecellene er utstyrt med en sinnrik innretning som kan redde dem i ekstreme krisetilfeller.

– Kall det gjerne en nødbrems i hjernen, sier professor Johan Storm ved Institutt for medisinske basalfag og Senter for molekylærbiologi og nevrovitenskap på Universitetet i Oslo.

De siste 25 årene har han forsket på nødbremsen og andre livsviktige funksjoner i hjernecellene.

– Målet vårt er å klargjøre hvordan nødbremsen virker og om den beskytter mot hjerneslag eller ved ekstreme påkjenninger som nestendrukning, nestenkvelning eller ekstremt fall i blodsukkeret.

Utrolig maskineri

Hjernecellene ligger i en pøl av hjernevæske og har ikke direkte kontakt med hverandre. Likevel kan hver enkelt hjernecelle kommunisere med vel 20 000 andre hjerneceller.

Som kommunikasjonsmiddel bruker hjernecellene glutamat . Glutamat ligger lagret i små blærer helt ytterst i de lange og tynne nervefibrene i hjernecellen. Når det kommer en elektrisk impuls langs fiberen, tømmes blærene. Innholdet sprer seg lynraskt til nabocellen. Så fylles blærene opp igjen.

– Det er et utrolig maskineri. Glutamat kan sammenlignes med stafettpinner som blir sendt videre til den neste cellen.

Konsentrasjonen av kalsiumioner (kalsiumatomer med elektrisk ladning) bestemmer hvor mange stafettpinner som skal sendes videre. Det er derfor viktig at den elektrokjemiske balansen
i hjernecellene holdes så stabil som mulig.

MUSEHJERNEFORSØK: Mus uten BK-kanaler i hjernecellene sine får betydelig mer hjerneinfarkt en normale mus. Foto: UiO

Hjernecellen har avanserte mekanismer som både kan ta imot og kvitte seg med kalsiumioner. Begge mekanismene er like viktige.

Kalsiumreserver er det nok av. Konsentrasjonen av kalsiumioner i den omkringflytende hjernevæsken er faktisk tjue tusen ganger høyere enn inne i selve hjernecellen.

Kalsiumioner strømmer inn i hjernecellen gjennom tusenvis av ørsmå ionekanaler i den ultratynne hinnen på nerveenden. Disse kanalene er rørformete molekyler.

Det finnes mange slike ionekanaler. Hver av dem slipper bare igjennom én bestemt type atomer. De kanalene som slipper igjennom kalsiumioner, kalles kalsiumkanaler. Kalsium fra ionekanalene er viktig for å avslutte nerveimpulser i hjernen.

For å holde konsentrasjonen av kalsiumioner nede, pumper hjernecellene dem ut igjen. Pumpene er avhengig av energi. Det er derfor dramatisk når hjerneslag stopper energitilførselen.

– Kalsiumet hoper seg opp og hjernecellen blir overopphisset og frigir glutamat i hytt og pine. En overdose glutamat forgifter hjernecellene, slik at de står i fare for å dø.

Demper krisen

Utrolig nok har hjernecellene innrettet seg med et sinnrikt system i krisetider. Johan Storm oppdaget den spesielle nødbremsen for over tjue år siden. Nødbremsen sørger for å begrense innstrømningen av kalsiumioner.

Hjelpen kommer fra nabokanalene til kalsiumkanalene. Nabokanalene kalles for BK-kanaler. Oppgaven er å transportere kalium ut av hjernecellen.

– På mindre enn et tusendels sekund vil kalsiumet, som strømmer inn gjennom kalsiumkanalene, aktivere BK-kanalene. BK-kanalene skaper en elektrisk effekt som virker tilbake på kalsiumkanalene, slik at innstrømningen av kalsium avsluttes meget raskt.

GENMANIPULERTE MUS: De genmanipulerte musene i de medisinske forsøkene er utviklet av Peter Ruths gruppe i Tübingen i Tyskland.

Mye tyder på at BK-kanalene er stengt når hjernen fungerer som den skal. Det kan likevel tenkes at kanalene blir brukt i de dramatiske sekundene før spedbarn trekker de første åndedragene etter fødselen.

Hjernecellen er så viselig innrettet at BK-kanalene først åpnes når energitilførselen forsvinner.

Det betyr: Hvis forskerne klarer å fremstille et medikament som holder BK-kanalene åpne større deler av tiden, kunne kalsiumkanalene ha lukket seg enda raskere. Noe som kunne ha dempet tilførselen av kalsium i krisetider.

– Det er derfor vi kaller BK-kanalen for nødbrems. Den kan sammenlignes med ekstra sluk på badet. Vanligvis holder det vanlige sluket. I krisesituasjoner hadde det vært greit med et ekstra sluk.

Smart, ikke sant?

Den farmasøytiske industrien er nå i gang med å lete etter medikamenter som kan lage større åpninger på BK-kanalen og dermed utnytte den naturlige bremsemekanismen i behandling av slagpasienter.

Det er likevel ikke sikkert at de kommer i mål. Det finnes en mulighet for at BK-kanalen allerede fungerer optimalt.

– Men dette er likevel det nærmeste håpet vi har om å bedre behandlingen av hjerneslag med medikamenter.

Genmanipulerte mus

BK-kanaler fins ikke bare i menneskehjernen. Kanalene er også funnet i kjertel- og muskelceller og i perifere nerveceller hos snegler, bananfluer og frosk.

– Det betyr at BK-kanalen, i hundrevis av millioner år, har vært en viktig reguleringsmekanisme i mange nervesystemer spredt utover dyreriket. Mekanismen har til og med røtter tilbake til encellete dyr og bakterier. Hjernen vår er derfor resultatet av evolusjon gjennom mer enn to milliarder år.

For å studere betydningen av BK-kanaler, samarbeider Johan Storm med professor Peter Ruth ved Universitetet i Tübingen om hva som skjer når genmanipulerte mus uten BK-kanaler får hjerneslag.

– Hovedfunnene våre er at disse musene har dårligere overlevelse ved hjerneslag og at flere hjerneceller dør hos dem som overlever. Musene får derfor betydelig mer hjerneinfarkt enn normale mus.

HJERNESLAG UTENFOR SKÅLEN: Professor Johan Storm skjærer halvmillimeter tykke skiver fra hukommelsesområdet og studerer hvordan disse hjerneskivene reagerer på manglende oksygen og energitilførsel i en skål. Foto: Ola Sæther

Hjerneslag i skål

Hypotesen blir samtidig testet med en annen vitenskapelig metode. Ettersom det er oppdaget BK-kanaler i blodårenes muskelceller, kunne nødbremsen ha sammenheng med mangelen på BK-
kanaler i blodårene til de genmanipulerte musene.

For å utelukke denne muligheten, har forskningsgruppen til Johan Storm forsket på hjerneslag i en skål.

I forsøket skjærer forskerne ut halvmillimeter tykke skiver fra hukommelsesområdet, Hippocampus, både fra normale mus og fra genmanipulerte mus uten BK-kanaler.

Hjerneskivene i skålen får oksygen og sukker. Så stoppes tilførselen. Da får hjerneskivene akutt energimangel. Det ligner på akutt hjerneslag. Deretter tilfører forskerne atter en gang energi til hjerneskivene og studerer hva som skjer de neste timene og døgnene.

Også her ser det ut til at hjernecellene fra mus uten BK-kanaler har redusert overlevelse. Det kan derfor bekrefte hypotesen om at nødbremsen virker.

Epilepsi

Epilepsiforskere har glede av forskningen til Johan Storm. For to år siden fant forskningsgruppen hans at BK-
kanalene ved hjernecelleroten, der nerveimpulsene dannes, ikke virker som en nødbrems. Snarere tvert imot.

– Disse BK-kanalene kan øke frekvensen av nerveimpulser og er dessuten aktive i normal tilstand, selv om cellene får nok oksygen.

Det kan forklare et annet overraskende funn i USA: En mutasjon som gjør at BK-kanalene åpnes oftere enn normalt, kan føre til epilepsi.

– Det kan derfor tenkes at man kan hindre epilepsi ved å stenge BK-kanalene. Og omvendt: Det er fare for epileptiske anfall om man åpner BK-kanalene i hjernen ytterligere etter et hjerneslag, forklarer Johan Storm.

Likevel er det håp: Selv om alle BK-kanalene har et felles gen, finnes det varianter av BK-kanaler. Det kan derfor tenkes at BK-kanalene er litt forskjellige i de ulike delene av hjernecellen.

Bruker HIV-virus

Johan Storm ønsker nå å studere hva som skjer når forskjellige typer ionekanaler skrus av og på. Selv om man har god oversikt over aktive gener i hjernecellene, er det fortsatt usikkert hva de enkelte proteinene og ionekanalene gjør.

Genmanipulerte mus er dyre, og det er vanskelig å begrense hvor i hjernen manipuleringen skal skje. Dessuten tar det lang tid å ale opp mus med nye egenskaper. Johan Storm er derfor i gang med å bruke virus for å endre genuttrykkene i hjernen. Da kan han bestemme nøyaktig hva som skal manipuleres i hjernecellene.

– Vi starter med ombygde HIV-virus. Etter at virusene er ribbet for de fleste av sine normale gener, er de så sterkt svekket, formeringsudyktige og ufarlige at de knapt kan kalles for virus lenger. Virusene kan likevel brukes til å sette inn ønskete gener. Når viruset kommer inn i cellen, sprøyter det inn genene sine og endrer genomet i cellekjernen. Da kan ionekanalene slås av og på. Slik kan vi teste hvilke roller kanalene og de enkelte hjernecellene har.

– I fremtiden kan man tenke seg å bruke metoden til medisinsk behandling. Da kan man rette på medfødte genfeil og manipulere kanaler og proteiner i hjernen. Visjonen er spennende, men det er fortsatt lang vei å gå, påpeker professor Johan Storm ved Universitetet i Oslo.

Emneord: Medisinske fag, Basale medisinske, odontologiske og veterinærmedisinske fag Av Yngve Vogt
Publisert 1. feb. 2012 11:50
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere