Liten orm avslører våre aldringsprosesser

Molekylærbiologene lærer om menneskets aldringsprosess ved å studere cellene til en ørliten orm – som blir eldgammel på tre uker: Skrøpelig, infertil og slutter å spise. Forskerne har greid å øke ormens livslengde dramatisk og sikre den en meget aktiv alderdom.

ORM I MIKROSKOP: Rundormen C. elegans er gjennomsiktig og bare 1 mm lang. Forskerne bruker mikroskop når de studerer den. På tre dager vokser rundormen fra én celle til de presis 959 cellene som et utvokst individ består av. (Foto: Francesco Saggio)

– Rundormen Caenorhabditis elegans (forkortet C. elegans ) er en fantastisk modell for å studere aldring, fastslår forsker Hilde Nilsen ved Bioteknologisenteret, Universitetet i Oslo.

Riktignok er C. elegans kun én millimeter lang og bygd opp av bare 959 celler. Til sammenlikning har vi mennesker om lag 10 000 000 000 000 celler. Likevel er mange av de grunnleggende, biologiske prosessene hos oss og rundormen til forveksling like. Dette gjelder også komplekse egenskaper: For eksempel har rundormen sosiale interaksjoner og evnen til å lære og huske.

Friske 500-åringer

Fysiologisk sett innebærer aldring nedsatt funksjon for alle organer og død som det uunngåelige endepunktet.

– For biologer er dette et svært spennende tema. I stor grad ved hjelp av C. elegans har vi i løpet av de siste ti årene fått viktig kunnskap om de molekylære mekanismene som regulerer aldringsprosessen og dermed livslengde, fastslår Nilsen.

Rundormen eldes gradvis og dør når den er om lag 25 dager gammel. Det viser seg at de ormene som mangler insulinreseptor lever dobbet så lenge som normale dyr. Insulinreseptoren gjenkjenner insulin og overetter dette signalet fra omgivelsene til en respons inne i cellen. Cellen vil da justere hvilke gener som er skrudd av og på, og sikre at den til en hver tid er best mulig skodd for å takle de betingelsene den lever under. Når insulinsignaleringen reduseres, øker cellen produksjonen av proteiner som reagerer på stress.

Liknede effekter oppnås ved å senke inntaket av næring. Begrenset inntak av kalorier forlenger livet hos flere arter, også i høyerestående dyr, og virker hovedsakelig gjennom denne signalveien. Når forskerne i tillegg fjerner reproduksjonsorganene, øker gjennomsnittlig livslengde til 124 dager.

– Maksimal livslengde øker fra 25 til 180 dager. Disse langlivede dyrene ser dessuten ut til å ha en meget aktiv alderdom. Effekten oversatt til menneskeår, vil gi aktive og friske 500-åringer! Disse dramatiske funnene illustrerer at livslengde er underlagt genetisk kontroll, blant annet via hormoner slik som insulin. Genetiske studier har etter hvert identifisert mange faktorer, signalveier og gener som påvirker aldringsprosessen, forteller forskeren.

Stress

Hilde Nilsen leder en forskergruppe som arbeider med å forstå hvordan DNA-skader påvirker ulike egenskaper, som livslengde og motstandsdyktighet mot stress.

– Aldring er resultat av et komplekst samspill mellom genetikk og miljø. En miljøfaktor som bidrar til aldring, er såkalt oksidativt stress. Slikt stress er også en medvirkende årsak til kreft og nevrologiske sykdommer som Alzheimer og Parkinsons sykdom.

hilde nilsen

FÅR RUNDORMEN TIL Å LEVE LENGE: – Maksimal livslengde øker fra 25 til 180 dager. Disse langlivede dyrene ser dessuten ut til å ha en meget aktiv alderdom. Effekten oversatt til menneskeår, vil gi aktive og friske 500-åringer! fastslår Hilde Nilsen. (Foto: Francesco Saggio)

Når kroppen genererer energi i mitokondriene, cellens kraftverk, dannes det som kalles frie radikaler. Disse molekylene er kjemisk ustabile og angriper ofte arvestoffet i cellen slik at cellen må reparere skadene. Kroppen har et forsvarssystem mot frie radikaler. Det er en gruppe organiske substanser som kalles antioksidanter.

– Oksidativt stress oppstår når produksjonen av frie radikaler overstiger cellens evne til å nøytralisere dem. Mange langlivede rundormer kan tolerere høyt nivå av oksidativt stress. Det tyder på at det finnes en genetisk kobling mellom aldring og oksidativt stress, påpeker hun.

Slår skader av og på

I hver enkelt av våre celler skjer det opp mot 200 000 skader på arvestoffet hvert eneste døgn. Forskerne er mest opptatt av de skadene som oppstår spontant, det vil si uten påvirkning fra kjemiske eller fysiske faktorer fra det ytre miljøet.
– Problemet med slike skader er at vi ikke kan tilføre dem på noen enkel måte i laboratoriet uten samtidig å skade proteiner og membraner.

Nilsen og kollegene hennes vil nå lage et system hvor de kan kontrollere at de bare ser effekter av DNA-skader.

– Det var derfor jeg begynte å bruke rundormen. Jeg ville finne en måte å endre stoffskiftet i cellen på, slik at jeg kan lure den til å bygge skader inn i DNA, forteller Nilsen.

Et DNA-molekyl består av to tråder som er tvunnet om hverandre og danner en dobbelspiral. Trådene er bygd opp av fire byggesteiner, eller baser.

– I samarbeid med mine kolleger, forsøker jeg nå å hemme produksjonen av proteiner som fungerer som renovasjonsarbeidere. Disse proteinene uskadeliggjør skadde byggesteiner. Til det bruker vi teknikker som hindrer produksjon av disse proteinene midlertidig, men uten å endre arvestoffet.

– Det som er så morsomt, er at vi nå – uten å gi cellene kjemikalier – kan skru av og på DNA-skader, og så studere hva som skjer i cellen før og etter.

Skader forkorter livet

Nilsens forkningsgruppe har brukt teknikken til å studere hvordan cellene reagerer på en type spontan DNA-skade som dannes når vann i cellen bryter ned DNA. I cellene fins egne reparasjonsproteiner. Disse proteinene er nødvendige for å fortelle cellen at dens DNA inneholder mye skade. Nå arbeider forskerne med å identifisere alle de proteinene som fungerer som renovasjonsarbeidere slik at de kan gjøre tilsvarende studier for andre typer DNA- skader.

– Vi har identifisert noen av disse proteinene, men vi vet det er flere. Når vi har dem, kan vi direkte teste i hvilken grad skader i arvematerialet begrenser livslengde. Allerede nå ser vi at DNA- reparasjon påvirker livslengde. Rundorm som mangler enkelte DNA- reparasjonsgener eldes raskere: De blir slappe, dorske, mister form, får væskeansamlinger i kroppen og de slutter å spise. Nervene og musklene fungerer dårligere; de ligger stille i stedet for å bevege seg raskt rundt på jakt etter mat. Dette er en sterk indikasjon på at skader i arvematerialet vårt bidrar til aldring, påpeker forskeren.

I framtiden vil dette kunne hjelpe oss å forstå hvordan skader i arvematerialet vårt bidrar til at vi får aldersrelaterte sykdommer som Alzheimers og Parkinsons sykdom.

– Vi vil kunne studere samspillet mellom gener og diett og finne ut hvordan ulike typer antioksidanter og andre kosttilskudd påvirker prosessene som regulerer livslengde, og også utvikling av kreft og andre sykdommer som kommer med økende alder. På bakgrunn av dette, ser vi for oss at vi i framtiden vil kunne sette sammen blandinger av kosttilskudd som forsinker aldringsprosessen slik at vi kan leve lenger, men vel så viktig: gi oss muligheten til en friskere alderdom, konkluderer Hilde Nilsen.

RUNDORMEN C. ELEGANS

Rundormen Caenorhabditis elegans (C. elegans) er en av verdens mest studerte organismer. Den lever naturlig i jordsmonnet i den tempererte delen av kloden og livnærer seg av bakterier.

• I 1998 fikk den hele sin arvemasse (genom) kartlagt, som den aller første flercellede organismen.

C.elegans har 20 000 gener, mot menneskets ca. 24 000, fordelt på seks kromosomer. Den lille ormen er med andre ord forbausende avansert, genetisk sett. Mer enn en tredjedel av rundormens gener er nært beslektet med våre gener på sekvensnivå.

• Ormene er av to kjønn, hermafroditter og hanner. Formeringen skjer hovedsakelig gjennom selvbefruktning, men hanner oppstår spontant ved tap av et X-kromosom. Den får et stort antall avkom, ca. 300 fra ukjønnet formering. Dermed skapes identiske kopier generasjon etter generasjon, som er en fordel for genetiske studier. Ved kjønnet formering kan en hermafroditt produsere ca. 1000 avkom.

• Ormens livsløp er kort: På tre dager vokser C. elegans fra én celle til de nøyaktig 959 cellene som et utvokst individ består av. Rundormen dør når den er 25 dager gammel. Et stort antall avkom kan studeres gjennom hele livsløpet og gjennom flere generasjoner på relativt kort tid.

• Rundormen er gjennomsiktig og forskerne kan derfor introdusere proteiner i alle slags farger inn i den, og studere forskjellige, biologiske prosesser direkte ved hjelp av mikroskopiske metoder.

• Forskning på C.elegans er kronet med tre Nobelpriser siden 2002.

Emneord: Medisinske fag, Basale medisinske, odontologiske og veterinærmedisinske fag, Molekylærmedisin Av Trine Nickelsen
Publisert 1. feb. 2012 11:43
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere