Det humane genomprosjektet - 10 år etter

I 2003 var menneskets arvemasse fullstendig kartlagt. Hvor står vi i dag – ti år etter? Apollon har invitert tre forskere til samtale.

VET IKKE: – Det genomprosjektet først og fremst har vist oss, er hvor enormt mye det er vi ikke vet, sier Odd Stokke Gabrielsen (til høyre), professor i molekylær biovitenskap og leder for livsvitenskapssatsingen på UiO, og får støtte av Dag Undlien og Hanne Winther-Larsen. Foto: Anders Lien

Apollon:
– Enorme ressurser ble lagt ned i det humane genomprosjektet. Den nye  kunnskapen, ble det sagt, skulle raskt kunne brukes til å forebygge og behandle sykdom. Har vi vært for optimistiske?

Dag Undlien:
– Lederen av genomprosjektet, Francis Collins, har uttalt at når et nytt viten-
skapelig gjennombrudd kommer, så har vi en tendens til å overdrive betydningen på kort sikt, mens vi undervurderer betydningen på lang sikt. Gjennomsnittstiden fra en medisinsk oppdagelse gjøres til den blir en del av behandlingen, er 24 år. Tolv
år i forskning er altså ikke lang tid.

Odd Stokke Gabrielsen:
– Om vi er opptatt av snevre lønnsomhetsbetraktninger, viser det seg at for hver dollar investert i dette prosjektet, har det kommet 141 tilbake.

– Men det genomprosjektet først og fremst har vist oss, er hvor enormt mye det er vi ikke vet. Riktignok slo prosjektet fast at vi mennesker har drøyt 20 000 gener – som er langt færre enn vi trodde – og færre enn for eksempel en vinranke eller et grantre. Siden den gang har vi fått betydelig mer kunnskap om genene våre, altså de delene av DNA-et vårt som gir oppskriften på ulike proteiner – som er de som utfører våre mange biologiske funksjoner. Men genene utgjør bare én til to prosent av arvematerialet. Alt det andre ble lenge betraktet som skrot. Det gjør ingen lenger. Det at vi har et gen, betyr nemlig ikke at det er aktivt: Noen gener er skrudd på i hjernen, men av i nyrene, mens det for andre er motsatt. Hvor mye de er påskrudd, og når og hvor, bestemmes av andre deler av DNA-et enn de som spesifiserer proteiner.

– For knapt ett år siden ble resultatene fra det såkalte ENCODE-prosjektet presentert – Encyclopedia of DNA Elements, som er et leksikon over nettopp disse andre delene som ikke koder for proteiner, men likevel har en funksjon. Flere enn 400 forskere hadde da gjennomført over 1600 eksperimenter og kommet til at kanskje så mye som 80 prosent av genomet har andre funksjoner, som på- og avbrytere eller ved at de blir avlest til RNA-molekyler med nye og ukjente funksjoner. Jo mer kunnskap vi får, dess mindre, tror jeg, vil vise seg å være skrot.

Hanne Winther-Larsen:
– Å kartlegge menneskets genom tok 13 år og kostet nesten 3 milliarder dollar. Det var en dyr og langsom prosess. Likevel – noe av det beste med prosjektet var at det drev fram ny teknologi. De maskinene som brukes i dag til å dypsekvensere, er flere millioner ganger mer effektive enn de som ble brukt i det humane genomprosjektet. Nå kan mennesker få hele arvemassen sin kartlagt for en brøkdel av prisen. Ved hjelp av sekvensering blir informasjonen som er lagret i DNA-molekylene våre, gjort om til en tekst som datamaskinen kan lese. Muligheten vi har til å studere enkeltpersoners gener, er med dette radikalt forbedret, og det gjør at behandlingen i langt større grad enn før kan tilpasses den enkelte pasienten og den sykdommen han eller hun har – og dermed bli mye mer effektiv. Vi kan også få kunnskap om hvordan legemidler omsettes og virker hos pasienten. I dag er behandling ofte basert på generaliseringer som åpenbart ikke gjelder for alle. En kreftform kan skyldes ulike genmutasjoner som krever ulike behandlingstiltak.

Undlien:
– Det første genomet som ble kartlagt, tilhørte et enkelt menneske. Det er ikke før nå at vi begynner å få en oversikt over variasjonene i menneskebefolkningen. Og nettopp her er det hemmeligheten bak mye av medisinen ligger.

Gabrielsen:
– En annen interessant ting, litt mer filosofisk, er at dette viser oss at det biologiske grunnlaget vårt dypest sett er digitalt. Grunn-enheten i DNA-molekylene er nukleotider, forkortet A, T, C eller G, og sammensetningen og rekkefølgen av disse bestemmer de arvelige egenskapene våre. I digitale systemer er all informasjonen lagret som en serie ett-tall og nuller. Vi kan derfor, på en helt enestående måte, bruke avansert databehandling på livsprosesser. Mennesket betår av hundre trillioner celler. Hver eneste celle har hele arvemassen lagret i kjernen – lik et fullt dataprogram. Så om vi tar hundre trillioner datamaskiner og kobler dem sammen, ja, da får vi noe som i en viss forstand likner et menneske.

– Om vi tenker oss at DNA-sekvenseringen hadde kommet på 1950- eller 60-tallet og ikke vært i fase med IKT-utviklingen, hadde vi druknet i uforståelige data uten mulighet til å håndtere dem. Det er fantastisk at samtidig som datateknologien og regnekapasiteten hadde sin kolossale utvikling, kom DNA-teknologien. Her er det snakk om to fagdisipliner som gjennom tett samspill har gitt oss et enormt kunnskapsløft. Slik “konvergens” mellom livsvitenskap og andre disipliner tror jeg vi vil se mer av framover.

Winther-Larsen:
– I årene som kommer vil bioinformatikk bli stadig viktigere, og informasjonsteknologien vil fortsatt bli drevet framover av de enorme datamengdene som genereres. Bioinformatikken er et hjelpemiddel til å avdekke sannsynlige funksjonelle sammenhenger i medisinen. Likevel er det nødvendig å gå tilbake til laboratoriet for å utføre eksperimentelle forsøk. Først da kan vi slå fast om det vi finner på bioinformatikksiden, stemmer med biologien.

Undlien:
– Mange av oss har sittet med vår ene, eller kanskje i beste fall hundre prøver, og så har vi sett på et lite gen. Min doktoravhandling omfattet to hundre pasienter og to hundre kontroller. Jeg så på én variant i DNA-molekylet, og så publiserte jeg en artikkel om det. Nå sekvenserer vi hele genomet til like mange pasienter, og da får vi et helt annet og komplisert bilde. Vår evne til å studere DNA-molekylet har gjennomgått en revolusjon de siste årene. Nå venter vi bare på at den samme teknologien skal komme på proteinnivå. Da blir kompleksiteten enda mye større. For en av forklaringene på at vi mennesker har såpass få gener som vi har, er at flere proteinformer kan dannes fra de samme genene. Det finnes derfor mange flere proteiner enn det finnes gener.

Gabrielsen:
– Selv de som fortsatt jobber med ett og ett gen, oppdager en forbausende kompleksitet. For en tid tilbake hadde vi på UiO besøk av David Lane, som i 1979 oppdaget et protein som sørger for at celler holder seg friske, det såkalte p53, med tilnavnet “the guardian of the genome”. Når dette proteinet virker som det skal, beskytter det oss mot genskader og kreft. I over halvparten av krefttilfellene, viser det seg, har dette proteinet en feil som gjør at dets beskyttelsesfunksjon er satt ut av spill. Dette ene proteinet finnes i så mange varianter med ulike modifikasjoner at det ikke er mulig å få full oversikt over dem alle. Mange proteiner er som p53, avanserte nanomaskiner som opptrer i utallige former. Det er altså snakk om en overveldende stor kompleksitet selv for ett enkelt gen og dets tilhørende protein.

Winther-Larsen:
– Før var det kun mulig å studere det vi så, for eksempel i den mikrobeverden som jeg er interessert i. Vi var avhengige av å isolere og dyrke opp rene bakteriekulturer i laboratoriet. Men for de aller fleste mikroorganismene kjenner vi ikke til de riktige vekstbetingelsene, og vi gikk derfor glipp av mangfoldet i naturen og biologien. Men ved å bruke metagenomikk, kan vi sekvensere og analysere det som finnes. Vi vet nå at vi har ti ganger så mange bakterier i kroppen som vi har egne kroppsceller og at bakterienes gener finnes i et enormt antall i kroppen vår. Vi vet hva slags mikro-organismer som eksisterer i magen og tarmkanalen, og vi kan undersøke hvilken betydning disse kan ha for sykdommer som skyldes livsstilen vår. Den mikro-biologiske sammensetningen er også viktig når legemidler omsettes i kroppen. Metagenomikk kan også brukes på prøver fra naturen, og vil kunne avdekke nytt genmateriale –som kan vise seg å bli viktig i utviklingen av nye legemidler. Med ny genteknologi er det mulig å bli bedre kjent med disse livsformene som har bolig i oss, deres gener og hvordan de kan påvirke hvilke sykdommer vi får.

Apollon:
– Vi har fått mye kunnskap om hvordan genene er bygd opp. Men vet vi nok om hvordan de virker i organismen og kan utnyttes i medisinen?

Undlien:
– Nei. Vi er langt unna å forstå hvorfor et gen forårsaker sykdom hos noen og ikke hos andre og hvordan de forskjellige genene påvirker hverandre. Det å manipulere genene i en organisme eller å finne nye medisiner, er mye vanskeligere enn vi har trodd. Mange sykdommer finnes det ennå ingen effektiv behandling for. Det er imidlertid noen gode eksempler på det motsatte: Nylig ble nyfødtscreeningen i Norge utvidet fra to sykdommer, Føllings sykdom og hypotyreose, med 21 sjeldne og svært alvorlige, medfødte sykdommer, som, takket være genforskningen, kan forebygges eller lindres ved riktig behandling. Også innen kreftbehandling har vi flere gode eksempler på at vi istedenfor å ta utgangspunkt i at pasienten er rammet av nyrekreft eller blodkreft, så behandler vi nå ut fra hvilke genforandringer vi finner i kreftcellene.

Gabrielsen:
– Føllings sykdom er et godt eksempel på at en genfeil har en tydelig effekt som det går an å gjøre noe med. Det er ofte slike enkle sammenhenger som speiles i mediene: Nå har vi funnet genet for det ene eller genet for det andre; implisitt at én funksjon svarer til ett bestemt gen. Men de aller mest interessante funksjonene våre er et resultat av svære nettverk av gener. Å få oversikt over slike nettverk, er selvsagt langt mer krevende enn å sekvensere og finne feil i enkeltgener. Vi må integrere masse ulike varianter i hundrevis av gener og forstå det samlede spillet.

Undlien:
– Det var veldig mye oppmerksomhet omkring genterapi for noen år siden, men interessen har dalt – blant annet fordi det viser seg å være mye vanskeligere å gjennomføre enn det vi trodde. Om jeg er født med en genfeil, så har jeg feilen i alle kroppens celler. For én ting er å endre DNA i en enkelt celle – det er etter hvert relativt enkelt. Men om leveren min er full av celler som alle har en gitt genfeil, ønsker jeg å få store deler av den til å endre dette genet. Å gjøre det på en god og kontrollert måte, er ikke lett. Teknisk sett hadde det vært mye enklere å gjøre det på egg- og sædceller, men da vil den genetiske endringen gå i arv til kommende generasjoner.

Winther-Larsen:
– Vi kan tenke oss at vi går inn og reparerer akkurat den lille delen i genomet som har en mutasjon, men hvilken effekt kan dette få? Å forandre genmaterialet ett sted, kan utløse en dominoeffekt der vi forskyver et helt nettverk i samme slengen – med ukjente konsekvenser.

Gabrielsen:
– Etter hvert som vi forstår mer av virkemåten til de ulike proteinene som genene våre spesifiserer, skjønner vi også hvordan genfeil eller genskader gir proteiner med funksjonsfeil. I noen tilfeller kan vi korrigere for disse feilene. Kronisk myelogen leukemi er en type blodkreft som for få år siden betydde den visse død innen fem år. Nå kan vi nøytralisere denne genskaden med et medikament. De som tar medikamentet, forblir friske om de bare fortsetter med det resten av livet. Dette er et eksempel på at det ikke er selve genfeilen som korrigeres, men effekten av den.

Apollon:
– Hvilke etiske og politiske problemstillinger er de viktigste på dette feltet?

Undlien:
– Det er etiske utfordringer her. Men en del av problematikken, for eksempel rundt bruken av gentester, synes jeg blåses opp. Mye av det vi driver med, er egentlig det vi har drevet med alltid. Vi gjør ting i dag ved å undersøke DNA-et som vi før gjorde ved å undersøke proteiner eller blodceller. Informasjonen vi får, er den samme. Dessverre er det sånn at sykdommer som faren eller moren din er rammet av, uavhengig av om de har tatt en gentest eller ikke, har du selv en forhøyet risiko for å få – og hvor stor denne risikoen er, finnes det ofte tall på. Det jeg synes er mer problematisk, er å ta i bruk nye metoder hvor formålet ikke nødvendigvis er å gjøre folk friske, som fosterdiagnostikk. Svært etisk betenkelig er det også om vi begynner å manipulere genene i kjønnsceller. Her er det fornuftig å være ekstremt føre var.

Winther-Larsen:
– Fosterdiagnostikk, screeningprogrammer og opplysninger om genmateriale må konsentrere seg om lidelser det er mulig å behandle. Det kan være svært belastende å få vite om genfeil som ikke lar seg helbrede.

Gabrielsen:
– I dag kan hvem som helst logge seg på og lese DNA-sekvenser og analysere arvemateriale. Alt finnes på nettet. Og snart kan hvem som helst kjøpe seg en gentest. Kunnskapen er ikke lenger reservert medisinerne. I USA har det vært en del diskusjon etter at folk med bestemte sykdommer har begynt å danne nettverk på Facebook: De får sine genomer sekvensert, og så etablerer de en pressgruppe. Det blir interessant å se hvordan politikerne kommer til å håndtere dette framover.

Undlien:
– Hittil har mye av debatten om genomsekvensering av mennesker, slik Winther-Larsen er inne på, dreid seg om utilsiktede funn for den enkelte: Jeg undersøkte deg med tanke på kreft, og så fant jeg tilfeldigvis noe annet som sier at du får Alzheimer – og hvordan vi skal balansere informasjonsplikten opp mot retten til ikke å vite. En vel så stor problemstilling, mener jeg, befinner seg på systemnivå: Hvordan hindrer vi at dette fører til en voldsom eskalering i bruk av helsetjenester? Hvordan skal en lege forholde seg til en pasient som for eksempel sier: “Jeg har tatt en gentest og fått vite at jeg har en dobling av risikoen for prostatakreft sammenliknet med normal-
befolkningen. Hva synes du jeg skal gjøre?” Mange legers ryggmargsrefleks vil nok være å sende vedkommende på en ekstra undersøkelse – så har han eller hun liksom dekket seg. Men disse undersøkelsene har sine bivirkninger, sine komplikasjoner og sine kostnader.

Winther-Larsen:
– Dette er en svært viktig diskusjon. Hva koster det ikke helsevesenet bare å få vite at du er frisk? Jeg er også opptatt av kompleksiteten her. La oss si du får vite at du har en genfeil, men primærlegen din har få opplysninger om hva dette innebærer. Legen eller legekontoret mangler trolig bioinformatisk og systembiologisk kompetanse til å utføre flere analyser hvor hele genomet tas med i betraktningen. Hvilken helseinstitusjon har anledning til å sitte med genom- og konsekvensanalyser fra slik informasjon?

Gabrielsen:
– Og hvis det samtidig blir en glidning fra det som direkte gir alvorlig sykdom til noe som mer går på velbefinnende, kan dette eksplodere fullstendig.

 

Av Trine Nickelsen
Publisert 16. okt. 2013 11:32 - Sist endret 16. okt. 2013 11:32
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere