Molekylært kaos i kreftsvulstene

Både genene og proteinene kan endre seg i kreftsvulsten. Noen ganger kan behandlingen gjøre vondt verre.

MODERNE MIKROSKOPI: Anne-Lise Børresen-Dale (t.v.) og Hege Russnes har utviklet en ny mikroskopisk undersøkelse der man kan se på forandringer av gener og visse proteiner samtidig i tynne snitt fra kreftsvulster. Foto: Yngve Vogt

Det fins minst fem hovedtyper brystkreft.  De er biologisk ulike. Sannsynligheten for å overleve er svært forskjellig. Selv om brystkreftpasienter får den samme behandlingen mot tilsynelatende biologisk like svulster, blir noen friske, mens andre dør.

Mange pasienter blir i dag behandlet med målrettede medikamenter mot bestemte genforandringer. Dessverre er behandling mot en bestemt genfeil ikke nødvendigvis god nok i kampen mot den lumske sykdommen. Forklaringen er at de tilsynelatende like svulstene også kan ha andre genfeil. Behandling mot en bestemt genfeil vil ikke knuse kreftceller med andre genfeil. Selv innad i den samme svulsten kan det være celler med ulike genfeil. Og som om dette ikke er nok: Genfeilene kan endre seg når svulsten vokser og sprer seg.

– Noen ganger kan behandlingen gjøre vondt verre. Hvis svulsten har en bestemt genfeil, kan man behandles med et bestemt medikament. Men noen kreftceller kan overleve behandlingen fordi enkelte av genene også har andre feil. Det kan i neste runde føre til nye genfeil. Det er derfor viktig å identifisere alle genforandringene i tidlig fase og velge optimal behandling før tumorcellene blir resistente, forteller professor Anne-Lise Børresen-Dale, som både er professor på Institutt for kreftforskning ved Oslo universitetssykehus og leder av K.G. Jebsen-senteret for brystkreftforskning ved Universitetet i Oslo. Hun er en av landets fremste forskere i brystkreft og har viet hele livet sitt til å finne hvilken kombinasjon av gener som fører til brystkreft.

For å forstå hvorfor noen av de målrettede medikamentene ikke fungerer som ønsket, undersøker forskergruppen hennes de molekylære prosessene i kreftcellene.

Målet deres er individuell behandling av brystkreft.

– Dette kalles skreddersydd behandling. For å komme dit, må vi forstå systembiologien til brystkreft. Da må vi være åpne for det uforutsette og uventede.

Molekylært kaos

Spørsmålet Anne-Lise Børresen-Dale har stilt seg, er hva genforandringene gjør med maskineriet i svulsten. Det skjer ikke bare endringer i DNA, men også i RNA, som er en DNA-kopi, og i proteiner.


For å klare å finne ut av dette, har forskergruppen hennes sett på sammenhengen mellom mutasjoner og endringer i DNA, forandringer av gen-uttrykket, kalt mRNA, og både mengden og typen av de proteinene som dannes.

DNA-strengen inneholder over 20 000 gener. Genene er de delene av DNA som inneholder instrukser for å produsere proteiner.

Eller for å si det på en annen måte: DNA inneholder gener. De er koden, mRNA er «gen-oversett-elsen» som definerer hvilke typer proteiner som skal dannes. Hvilket protein som dannes, er avgjør-ende for hva som skjer i cellen her og nå.

Genforandringer i kreftcellen – og genforandringer er altså mutasjoner av DNA – endrer ikke bare DNA, men indirekte også mRNA og proteiner og dermed funksjonene til proteiner.

Og for å gjøre det enda mer komplekst, fins det en rekke RNA-molekyler som ikke er koder for proteiner, men som regulerer disse prosessene direkte.

– Når proteiner endres, kan de også endre andre proteiner, blant annet ved å skru av og på gener, endre mRNA eller påvirke andre proteiner direkte.

Derfor er det ekstra vanskelig å få et fullstendig overblikk over hva genforandringene fører til og hvordan behandling mot slike forandringer vil virke.

Poenget med målrettet genterapi er å manipulere et bestemt genprodukt til enten å slå av eller på en viss mengde proteiner, ødelegge dem og hive dem ut av cellen. Men så enkelt er det ikke.

Etter en stund kan svulster som har minket i størrelse, starte å vokse igjen. Dette kalles terapiresistens.

– Forklaringen kan være at terapien setter i gang et annet spor av molekylære hendelser i celle-maskineriet, som tillater celledeling eller mot-arbeider celledød.

Kreftceller har backupløsning

Det fins et enormt nettverk i cellene som avgjør hvilke proteiner som er aktive eller ikke.

Med tanke på at det eksisterer 20 000 ulike gen-er som koder for gitte proteiner, og tatt i betraktning alle de mulige irrgangene i prosessen fra gen til protein, og i tillegg alle de mulige reaksjonene med hverandre, kan leseren selv forestille seg at det fins enormt mange scenarier.

– For å forstå målrettet terapi, må vi derfor se på hele proteinnettverket. Hvis behandlingen fungerer for en svulst, men ikke for en annen, kan det tenkes at den setter i gang en annen kaskade av hendelser i nettverket. Hvis et bestemt protein skrus av, kan reaksjonen gå via en annen sti i stedet. Det handler derfor ikke bare om å ta hensyn til alle mutasjonene. Vi må også ta hensyn til alle de molekylære lagene i en celle.

I en effektiv kreftbehandling er det derfor ikke nok med et målrettet angrep mot genmutasjoner. Selv om et gen slås av eller på, kan de molekylære prosessene i cellen ha en bakvei.

– Vi ønsker en målrettet behandling av prote-iner, men det er så mye vi ikke vet. Kreftceller kan ha en backupløsning når genterapien prøver å stoppe visse reaksjoner.

Forskerne studerer nå det sinnrike molekylære samspillet ved å kjøre enorme bioinformatiske modeller på datamaskinen.

Sjekker alle muligheter

En av Anne-Lise Børresen-Dales viktigste samarbeidspartnere er Hege Russnes ved Avdeling for patologi og Avdeling for genetikk ved Oslo universitetssykehus og UiO.

Da Hege Russnes var gjesteforsker på Harvard University og forsket på et protein som kan endre DNA ved å skru av og på en rekke gener, oppdaget hun sammen med de amerikanske forskerne at gener ofte var endret ved brystkreft. Da de slo av det genet som skulle styre det spesielle proteinet, stoppet tumorene ofte å vokse, men ikke alltid.

– Det var da vi skjønte at dette proteinet hadde ulik betydning i ulike typer brystkreft. Vi ønsker derfor å få overblikk over alle reaksjonsmulighetene i cellen, for å se om tumoren kan velge et annet reaksjonsmønster når behandlingen setter støtet inn mot et bestemt protein, sier Russnes.

Og som om dette ikke er nok: Kreftbehandling handler ikke bare om det som skjer inne i en celle.

– Vi må også se på hvordan de omliggende cellene og immunsystemet fungerer.

Moderne, men likevel gammeldags. Hege Russnes har vært med på å utvikle en mikroskopisk undersøkelse der man kan se på forandringer av gener og deres proteiner i tynne snitt fra kreftsvulster.

Uheldigvis er ikke alle kreftceller innad i en svulst alltid like. Behandling mot et bestemt protein kan stoppe noen av kreftcellene, men ikke alle.

– Patologer kan se om alle cellene har det proteinet som behandlingen rettes mot. Hvis det finnes celler som ikke har dette proteinet, kan man tenke seg at disse cellene ikke reagerer like godt på behandlingen.

De har bilder av svulsten både før og etter behandling.

– Vi ser på forandring i både gen og protein fra samme celle.

Poenget er å vite hvem som skal ha tilleggs-behandling.

– Hvorfor kan ikke alle få slik behandling?

– Det er etisk feil. Tilleggsbehandling har bivirkninger. Noen av dem kan i seg selv føre til nye genforandringer og øke den generelle kreftrisikoen.

Dagens patologimetode har store begrensninger.

– Vi befinner oss ennå i steinalderen. I de patologiske snittene ser vi bare på et fåtall proteiner. Vi ønsker å se på mange proteiner samtidig. Dette kan sammenlignes med at vi før analyserte ett og ett gen, mens vi nå ser på tusenvis av gener samtidig.

De undersøker også andre teknikker for å oppdage faren for metastase før spredningen er i gang. Da er blodprøver viktige.

Kjøleskap og søppel

Ved hjelp av moderne blodanalyser er det mulig å følge kreftutviklingen og responsen på terapien med blodprøver.

– Vi kan indirekte måle sykdomsaktiveten ved å måle det som lekker ut i blodet fra svulsten.
For å lete etter proteinspor, ser forskerne etter peptider. Peptider er små biter av proteiner. De ser også etter små bruddstykker av DNA fra kreftcell-er. Mengden DNA fra tumor i blod kan si noe om hvor avansert sykdommen er, om tumoren forsvinner eller om sykdommen er på vei tilbake.

– Det er viktig å gjøre dette før metastaser har utviklet seg, slik at man kan sette i gang ny runde med behandling tidlig.

I blodprøvene leter de med andre ord etter søppelet fra tumorene.

– Det er en fordel å vite hva som er kastet, fordi man i prinsippet leter etter «nålen i høystakken».

Forskerne sammenligner det med å analysere hva slags søppel som kommer fra hvilket kjøleskap.

– Vi må vite hva som er i kjøleskapet og vi må ha rett kjøleskap, for å kunne si hvor søppelet kommer fra. Vi må altså kjenne til svulstens kjøleskap før vi kan finne tumorsøppelet i blodet, påpeker Russnes.

Tumorsøppelet består bare av bruddstykker av DNA. De må lete igjennom mye DNA før de klarer å finne DNA fra tumoren.

Med metodene deres klarer de å finne tumorsøppelet selv om konsentrasjonen er en titusendel av normale DNA-biter.

Samtidig leter de også etter mikrometastaser. Dette er hele tumorceller, som kan finnes både i blod og beinmarg.

– Det er lettere å lete etter hele celler i små mengder enn DNA-biter i små mengder. Det er fullt mulig å finne mikrometastaser selv om det bare er én syk celle blant en million normale celler, forteller Russnes.

Av Yngve Vogt
Publisert 25. sep. 2013 08:57 - Sist endret 25. sep. 2013 09:31
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere