Matematikk skal avsløre hjernens hemmelighet

For ti år siden, da radarparet Marianne Fyhn og Torkel Hafting Fyhn samarbeidet med nobelprisparet May-Britt og Edvard Moser på NTNU, fant de stedsansen i hjernen.

Nå studerer de, i sin egen hjerneforskningsgruppe ved Universitetet i Oslo, hvordan hjernen er i stand til å lagre nye minner samtidig som den er så stabil at gamle minner ikke forringes. De har nylig startet et tett samarbeid med de fremste beregningsekspertene på UiO. For uansett hvor mange eksperimenter de gjør, er de avhengige av matematisk ekspertise for å finne sammenhengene mellom de enormt mange prosessene i hjernen.

– I eksperimenter kan vi sette inn elektroder i hjernen. Men samme hvor mange elektroder vi setter inn i hjernen for å måle hjernesignalene, får vi bare se et glimt. Hjernen vår består av hundre milliarder celler, og hver av dem har tusenvis av kontakter. Vi trenger derfor matematiske modeller for å fylle inn alle de punktene vi ikke kan måle, for å kunne få en full forståelse av samspillet mellom dem, forteller Marianne Fyhn, som er førsteamanuensis på Institutt for biovitenskap ved Universitetet i Oslo. Hun leder nå en ny forskergruppe på Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet som skal koble eksperimentell biologi med beregningsorientert fysikk og matematikk. Hun mener beregningene kan føre til enda bedre eksperimenter.

– Eksperimenter er dyre og krevende. De matematiske modellene kan gi en idé om hva vi bør se nærmere på, slik at vi kan gjøre enda mer målrettete eksperimenter.

Nettingstrømper

Et av Marianne Fyhns nye forskningsprosjekter er å finne ut av hva som skjer i hjernen under læring. En hypotese er at visse molekyler, som danner en slags nettingstrømpe rundt en bestemt type hjerneceller, er viktige for at hjernen skal være i stand til både å lære og samtidig ha et stabilt minne.

– Vi vet at disse hjernecellene er viktige for plastisiteten, altså hjernens evne til læring og hukommelse.

– Hjernen har et stort dilemma. Den må være statisk for at minner skal kunne lagres slik at vi kan huske langt tilbake i tid. Samtidig må hjernen være så fleksibel at vi er i stand til å lære nye ting.

Nettingstrømpene sitter tett rundt kontaktpunktene ved hjernecellene med høyest aktivitet. Hjernecellene kommuniserer med kjemiske stoffer og elektriske ladninger.

Stoffene binder seg til proteiner på overflaten av de små kanalene i hjernecellen, som kun slipper igjennom bestemte ioner. Ioner er ladete atomer. Når ionene strømmer inn eller ut av hjernecellen, dannes det elektriske signaler. Hjernecellene bruker disse elektriske signalene til å kommunisere med hverandre.

– Nettingstrømpene er fysiske strukturer som kanskje hindrer at nye kontakter dannes. En av hypotesene våre er at det er enzymer i hjernen som spiser litt av strømpene for å åpne et vindu når nye kontakter skal dannes i hjernecellene.

Forskere tror at disse nettingstrømpene er viktige både for å stabilisere minnet og samtidig gjøre hjernen foranderlig.

– Det kan tenkes at strømpene trengs for å holde minnet stabilt. Ved å fjerne nettingstrømper, er det noen studier som tyder på at dyr lærer bedre og raskere, men vi vet ikke hvordan dette påvirker minnet. Nettingstrømpene legger seg rundt cellene når hjernen begynner å bli voksen. Når strømpene fjernes, kan den voksne hjernen endre seg like mye som unge hjerner. Kanskje det er slik at nettingstrømpene i den voksne hjernen hindrer at vi har den samme evnen til læring som barn har, undrer Fyhn.

Det store spørsmålet er derfor hva som skjer når strømpene fjernes og hvordan dette påvirker signaloverføringen mellom hjernecellene.

I eksperimentene kan hun fjerne nettingstrømpene fysisk fra visse hjerneceller og se på hva som skjer. Men det er bare mulig å undersøke et begrenset antall celler. For å undersøke samspillet mellom disse cellene og resten av hjernen, må de ha matematisk hjelp.

Da Marianne Fyhn arbeidet med stedsansen for Moser-gruppen i Trondheim, fant de et bestemt mønster mellom GPS-punktene i stedsansen. I dette området i hjernen finnes det spesielt mye nettingstrømper.

– Hjernecellene med nettingstrømper demper aktiviteten. Hvis denne aktiviteten ikke dempes, ville hjernen ha gått amok. Det kan føre til et epileptisk anfall. En matematisk modell kan forklare den ordnete avstanden mellom punktene.

– Det kan tenkes at nettingstrømpene ikke bare stabiliserer langtidsminnet, men også stedsansen. Og ettersom stedsansen ligger så tett opp til hukommelsen, kan vi bruke forskningen på stedsansen til å forstå mer av hukommelsen.

Matematisk drahjelp

Marianne Fyhn får nå drahjelp fra de fremste beregningsekspertene ved UiO.

– Fysikk kan brukes til å forstå de grunnleggende prosessene i biologi. Som et eksempel kan de elektriske signalene i hjernen forklares med ren fysikk. Samarbeidet med biologer kan faktisk dra fysikken videre, forteller Anders Malthe-Sørenssen. Han er professor på Fysisk institutt ved Universitetet i Oslo og er ledende på beregninger i geofysikk.

De siste hundre årene har eksperimenter og modellering i fysikk gått hånd i hånd. Målet er å finne ut av hvordan naturen fungerer.

– Det har vært mest effektivt å beskrive dette med matematiske modeller, sier Malthe-Sørenssen.

Nå skal livsvitenskapen ta i bruk de samme knepene.

– Vi har allerede god matematisk og biofysisk beskrivelse av hvordan én enkelt nervecelle fungerer og hvordan den tar imot og sender signaler til andre, men én enkelt nervecelle er ikke spesielt smart. Dessverre skjønner vi fortsatt lite av hvordan det svære nettverket med milliarder av nerveceller fungerer. Det er nettopp dette nettverket, som gjør oss til de menneskene vi er, vi ønsker å finne mer ut av, forteller Gaute Einevoll, som er professor både på Fysisk institutt ved Universitetet i Oslo og på Institutt for matematiske realfag og teknologi ved Norges miljø- og biovitenskapelige universitet på Ås.

Han har vært en av landets ledende forskere innen hjerneberegninger de siste tjue årene og fikk øynene opp for nevrovitenskapen allerede da han var i USA på midten av nittitallet.

Uheldigvis er det enda vanskeligere å forske på biologiske enn på fysiske systemer.

– Biologi er enda mer komplisert enn fysikk. Hjernen har ofte redundans. Det vil si at hvis en mekanisme slutter å virke, kan andre ta over. For å kunne forstå dette, trenger vi matematiske metoder, påpeker Einevoll.

En av simuleringsmodellene hans representerer en liten del av synshjernebarken. Modellen består av 80 000 nevroner, fordelt på åtte ulike typer hjerneceller. Selv om den hjernevevsklumpen forskerne simulerer, bare er et par kubikkmillimeter stor og knapt kan sees med det blotte øye, må Einevoll bruke 80 000 differensialligninger for å beskrive hvordan informasjonen forplanter seg i nervecellenettverket. En differensialligning er en matematisk beskrivelse av noe som endrer seg over tid. Dette lar seg ikke løse med papir og blyant. Det enorme settet med matematiske ligninger må løses på en av landets kraftigste tungregnedatamaskiner.

Samarbeidspartnerne hans i Tyskland er nå i gang med å lage enda større modeller av synshjernebarken, med to millioner nerveceller.

Fra molekyler til nevrongrupper

Nå skal beregningsforskerne samarbeide med Marianne Fyhn og simulere hvordan nettingstrømpene mellom cellene påvirker langtidshukommelsen og hvordan disse molekylene låser kunnskap.

Her må de både simulere hva som skjer i hjernen over lang tid, slik som læring og minne, og hva som skjer i hjernen over kort tid, slik som hvordan nervecellene tilpasser seg omgivelsene.

For å forstå hjernen må de studere plastisiteten på mange nivåer, altså hjernens evne til læring  og lagring av informasjon. De må se både på lange tidsskalaer, som læring og hukommelse, og kortere tidsskalaer, som hvordan nervecellene tilpasser seg omgivelsene sine.

De må også modellere alle nivåer i hjernen, helt fra det molekylære nivået der de ser på hvordan de enkelte nervecellene samarbeider, til hvilke konsekvenser dette har for hele nettverket av hjerneceller.

– Når mange ting skjer samtidig, er vi nødt til å ha matematikk for å holde orden på ting, sier Gaute Einevoll.

Men selv om de har verdens raskeste maskin for hånden, er hjernen så kompleks at de ikke kan ta med alt i modellen. De må derfor lage modeller for ulike lengde- og tidsskalaer. Så må modellene kobles sammen i det de kaller en multiskalamodell.

– Jeg liker ofte å illustrere multiskalamodeller med den fysiske beskrivelsen av gasser. De kan enten beskrives på mikroskopisk skala, molekyl for molekyl, ved bruk av Newtons mekanikk, eller i makroskopisk skala ved hjelp av termodynamikk, med størrelser som trykk og temperatur. Og min fysikkhelt Ludwig Boltzmann viste for mer enn 100 år siden hvordan disse beskrivelsene henger sammen. Vi trenger noe lignende for å beskrive hjernen, sier Einevoll.

En multiskalamodell av hjernen kan deles opp i fem nivåer:

Det laveste nivået er forståelsen av hva som skjer på atomnivå.

Det andre nivået er det molekylære. Her modelleres det elektrokjemiske maskineriet i cellen med kjemiske ligninger.

I det tredje nivået simuleres en enkelt nervecelle med forgreninger.

I det fjerde nivået modelleres koblingen med andre nerveceller og hvordan de kommuniserer seg imellom gjennom synapser.

I det femte og høyeste nivået modelleres grupper av nevroner.

En banan om dagen

Fremtidens datamaskiner kan kanskje etterligne hjernen vår.

– Vi mottar enorme mengder data og har ikke nok hjerneceller til å lese alle dataene vi mottar, kjapt nok. Hjernen vår filtrerer helt grassat. Den synsinformasjonen vi tar til oss på ett sekund, inneholder like mye informasjon som en hel bok. Likevel klarer hjernen å rekonstruere bilder av omgivelsene, sier Marianne Fyhn.

Hjernen bruker bare en milliontedel så mye energi som en tungregnedatamaskin på samme oppgave.

– Hjernen vår går på én banan om dagen. For å simulere hva som skjer i hjernen, trenger vi en datamaskin som bruker like mye energi som tre millioner bananer om dagen.

Forskerne håper å kunne bruke den nye kunnskapen om hjernen til å lage enda bedre datamaskiner.

I dagens datamaskiner beveger elektronene seg. I hjernen er det tunneler i nervesystemets membraner som bruker et millisekund på å åpne og lukke seg. Når de er åpne kommuniserer hjernecellene med ladete ioner.

Selv om en enkelt hjernecelle bare sender en til ti elektriske pulser i sekundet, og hundre pulser i sekundet når det skjer noe helt spesielt, klarer den uhorvelig trege hjernen vår likevel å konkurrere med kraftige datamaskiner som kan summere mange milliarder tall i sekundet.

– Forklaringen er gode algoritmer i hjernen. Vi skulle gjerne hatt de samme algoritmene i silisium. Vi ønsker nå å lage elektronikk der vi etterligner biofysikkens nerveceller rett på chipen, forteller Gaute Einevoll, som allerede i en årrekke har prøvd å løse dette gjennom de europeiske forskningsprosjektene BrainScaleS og Human Brain Project.