Ny matematikk skal forutsi farlige sykehusepidemier

Matematikere utvikler nå flunkende nye, statistiske beregninger på verdens raskeste datamaskiner for å kunne forutsi hvordan de farlige bakterieepidemiene på sykehus sprer seg.

TUBERKULOSE-EPIDEMI: Halvannen million mennesker dør av tuberkulose hvert år. I dette russiske fengselet i Kemerovo i Sibir lider mer enn tusen fanger av den skumle lungesykdommen. For to år siden lagde professor Jukka Corander en matematisk modell som kunne forklare hvorfor tuberkuloseepidemien spredte seg så fort i Russland. Foto: NTB/Scanpix

– Vi skal bruke matematiske modeller og statistiske metoder til å forstå hvorfor og hvordan de livsfarlige, resistente sykehusbakteriene oppstår og sprer seg, forteller professor Jukka  Corander på universitetets nye senter for innovasjon, Big Insight, ved UiO. Innovasjonssenteret ble startet for to år siden av professor Arnoldo Frigessi for å kunne knuse enorme datamengder med helt nye, statistiske metoder.

Ved å studere hele genomet til bakteriene, er det nå åpnet helt nye muligheter til å avsløre bakterienes indre liv. Det er nettopp denne genkunnskapen som forskerne bruker til å forstå bakterieepidemier.

Ett enkelt genom er satt sammen av flere milliarder byggesteiner. Hver av byggesteinene kan enten være Adenin, Tymin, Guanin eller Cytosin, med de populære forkortelsene A, T, G og C. I hvilken rekkefølge de er satt sammen, er selve oppskriften på genomet.

Det holder ikke å sjekke genene til én enkelt bakterie. Forskerne må sjekke genene til tusenvis av bakterier for å skjønne hva de enkelte genene gjør. Datamaterialet blir raskt så enormt at det ikke er mulig å tolke med vanlige regneoperasjoner.

For å avsløre bakterienes hemmeligheter, utvikler statistikere nå helt nye, matematiske metoder for å beskrive evolusjonen til bakterier, hvordan genomet endrer seg over tid og hva som påvirker disse genene.

Dødelige bakterier

Det finnes en rekke dødelige sykehusbakterier. Den mest kjente sykehusbakterien er en type gule stafylokokker som kalles MRSA. Den fryktede bakterien tar årlig livet av 25 000 europeere.

Siden 1990-tallet har visse enterokokker forårsaket en rekke alvorlige epidemier på mange sykehus over hele verden. Dødeligheten kan være høy. Enterokokker er en naturlig del av tarmfloraen, men finnes dessverre også i svært farlige varianter. I likhet med andre lumske bakterier kan de, via blodomløpet, forflytte seg fra tarmen og infisere hjerteklaffen.

Både MRSA og enterokokker er multiresistente mot antibiotika og derfor svært vanskelig å drepe.

Bakterier har uheldigvis den fryktede egenskapen at de kan advare artsfrendene sine ved å overføre gener til dem når de blir utsatt for antibiotikaangrep. Dette kalles horisontal genoverføring og gjør at sykehusbakteriene blir enda vanskeligere å få has på. Bakteriene kan med andre ord låne gener av hverandre. Denne mekanismen gir bakteriene ekstra styrke mot antibiotikabehandling.

SYKEHUSBAKTERIER: Hvis sykehusene mister kontrollen på de resistente sykehusbakteriene, vil operasjoner, som på Intervensjonssenteret på Rikshospitalet, være langt vanskeligere å gjennomføre. Ved å analysere arvestoffet til de farlige bakteriene, kan Jukka Corander lage en helt ny matematisk modell som kan forutsi hvordan bakterieepidemiene på sykehusene sprer seg. Da vil sykehusene kunne isolere smitten i tide. Foto: Yngve Vogt

I 2013 fant Jukka Corander ut, mens han var professor ved Universitetet i Helsinki, at sykehusenterokokkene lignet mer på bakterier hos dyr enn bakteriene inne i mennesketarmen. Antibiotika brukes mye i veterinærmedisin, og i mange land er det fortsatt tillatt å fôre dyr med antibiotika for å øke muskelmassen. Da kan bøndene bringe smitten fra dyrene til sykehusene.

– Slik har enkelte epidemier startet i land med intensivt jordbruk, som Nederland og Danmark, påpeker Jukka Corander.

Han har brukt de matematiske metodene sine til å analysere hvorfor disse bakteriene ble farligere og mer smittsomme ved å dele arvemassen sin med andre bakterier.

Tuberkulosebakterier

For to år siden publiserte Jukka Corander en stort studie i Nature Genetics om de genetiske endringene til tuberkulosebakterier. Årlig dør halvannen million mennesker av den skumle lungesykdommen. Hvert tredje menneske i verden er bærer av smitten. I de gamle Sovjet-landene er andelen så høy som halvparten. Men det er først når sykdommen bryter ut, at   bæreren selv blir smittsom.

Forskerne gentestet bakteriene fra hosteprøver til tusen tuberkulosepasienter. Statistikerne kunne da forklare hvorfor tuberkuloseepidemien spredte seg så fort i Russland. Grunnet mutasjoner i bakterien ble den ekstra resistent.

– Vanligvis er det en ekstra evolusjonskostnad for bakteriene å bli motstandsdyktige mot antibiotika. Bakteriene vokser da både langsommere og deler seg dårligere. Vi oppdaget at visse mutasjoner hos bakteriene motvirker dette, slik at de både kunne være resistente og vokse like bra. Det er en enorm fordel for bakteriene. Da kan de spre seg mye fortere, poengterer Corander.

Poenget med forskningen hans er å optimere behandlingen for pasienter som blir smittet av farlige sykehusbakterier. Mange typer antibiotika har kraftige bivirkninger og må derfor bare brukes når de absolutt trengs. Noen ganger fungerer ingen typer antibiotika.

– Det finnes minst sytten ulike antibiotika mot tuberkulose. Behandlingen er gjerne en kombinasjon av to til tre ulike preparater – og kan ta to år. Vi vet hvilke bakteriegener som fører til hvilken resistens. Med gentest kan sykehusene droppe antibiotika som likevel ikke virker.

Farlige bakterier i flyktningleir

Jukka Corander har først og fremst undersøkt hvor fort bakteriene blir resistente og hvor de ulike typene tuberkulosebakterier finnes.

En av studiene er fra en flyktningleir for Karenfolket mellom Burma og Thailand. Der har han oppdaget enorme variasjoner i de antibiotikaresistente bakteriene. Corander sammenlignet genomene til 3000 bakterier, og fant 20 prosent variasjon av genomet hos den enkelte bakterieart. Det er en enorm forskjell. Til sammenligning er den genetiske forskjellen mellom mennesker og sjimpanser bare én prosent.

– Dette viser hvor fort bakterieevolusjonen foregår. Brorparten av de evolusjonære endringene skyldes at bakteriene låner gener av hverandre. Her har bakteriene ulike strategier. Noen av bakteriene har enorm kapasitet til å låne gener av hverandre og gi genene videre til andre når de blir utsatt for et selektivt trykk som antibiotika.

Ved å kombinere kunnskapen om bakteriegenene med når og hvilke typer antibiotika som ble utskrevet, kunne Jukka Corander bruke matematiske modeller til å beregne seg tilbake i tid – som til både ett og til tjue år siden. Da kan han finne ut av når og hvilke gener bakteriene lånte av hverandre og beregne hvilke typer antibiotika som har ført til hvilken type resistens.

Datamengden var så enorm at statistikerne brukte en tungregnemaskin med to tusen parallelle beregninger i samfulle to måneder før de kom i mål. På en vanlig PC ville beregningene ha  tatt 330 år.

Det enorme behovet for beregninger skremmer ikke Jukka Corander. Nå er han i gang med å studere et ti ganger større datasett om bakterien pneumokokker. Dette er et samarbeid med Sangerinstituttet nær Cambridge, som er verdensledende i forskning på bakterier. Spesialet deres er hvordan bakteriene sprer seg og hvordan de utvikler seg til å bli enda farligere.

– I 2015 fantes det 100 000 genomsekvenser av bakterier. I år er antallet én million. Datamengden eksploderer. Om tre år blir datamengden ytterlige hundre ganger større. Om fem til ti år kanskje tusen ganger større. Vi kan ikke hvile. Vi har ikke gode nok algoritmer for fremtiden. Dagens er altfor langsomme. For å løse denne enorme datamengden, må vi utvikle langt kjappere algoritmer.

Hvis ikke risikerer forskerne at beregningene kan ta årevis, eller kanskje ti tusen år, før svarene er klare.

– Om noen år håper vi å ha laget så raske algoritmer at vi kan advare når det er en ny epidemi på gang, i stedet for, slik som i dag, å kunne si hvordan en epidemi har utviklet seg, påpeker Jukka Corander.

For å kunne lage enda bedre analyser i fremtiden, må også datagrunnlaget bli bedre.

– Hver gang en pasient legges inn på sykehus i England, tas det i dag genetiske prøver på ulike sykehusbakterier. Hvis pasienten er smittet, sekvenseres hele sykehusbakterien. Da vil man senere kunne beregne hva som var den mest sannsynlige årsaken til smitte og hvor smitten opprinnelig kom fra. Vi vil også umiddelbart kunne bruke en enkel gensjekk til å slå fast hvilke typer resistente bakterier pasienten er smittet med. I dag tar det flere dager å få svar. Med kjappere svar kan pasienten få rett behandling mye raskere.

De nye matematiske og statistiske metodene legges på nett og vil være tilgjengelige for alle.

– Bakterier fører til flere milliarder infeksjoner hvert år. Det er ofte den samme type bakterier som dreper og invalidiserer. Poenget vårt er å få ned sykdomsbyrden til vanlige mennesker, minske spredningen av smitte og få færre sykdommer i verden, poengterer professor Jukka Corander på det nye forskningssenteret Big Insight, som fysisk holder til på Det medisinske fakultet ved Universitetet i Oslo.

Av Yngve Vogt
Publisert 16. aug. 2016 10:56
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere