Stadig flere får Alzheimers sykdom: Når kraftverkene i hjernen svikter

Hjernens behov for energi er enormt. Mitokondriene gjør jobben. Men noen ganger går det galt.

LUKTESANS: – Det første tegnet på Alzheimers sykdom er ikke at hukommelsen svekkes, men at luktesansen forsvinner. Hjerneforandringene begynner 15–20 år før hukommelsen svikter, påpeker Tone Tønjum, her flankert av sine forskerkolleger, fra venstre: Meryl S. Lillenes, Mari Støen og Tahira Riaz. Foto: Ola Sæther.  

I en japansk hage et sted i Spania, omgitt av vakre formklipte trær og busker, rennende vann og runde steiner med mose på, sitter noen eldre mennesker og småprater med hverandre i skyggen fra trærne. Men som kanskje, om de bare hadde kunnet, heller ville gått den snirklete veien gjennom hagen, «livets sti», til enden, satt seg ned på benken der, for så med glede å tenke tilbake på et langt og godt liv.

Men minnet om livet de har levd er nesten helt borte. Disse menneskene er ikke bare svekket av alderdom; noe bestemt har skjedd med viktige funksjoner i hjernen deres.

Inntil den fredelige hagen, ligger husene der de bor; noen fasjonable bygninger i minimalistisk japansk arkitektur. Dette er Alzheimer-klinikken Fundación Centro de Investigación Enfermedades Neurológicas (CIEN), donert av den spanske dronning Sofia.

– Tilværelsen her er preget av mye lys og mye stimulering. Ja, pasientene får rett og slett den beste behandlingen og oppfølgingen de kunne ønske seg. Når de blir dårligere, kommer de inn i mer avskjermede avdelinger og får spesialbehandling. Alt er nydelig lagt opp, kvaliteten på det kliniske er svært høy. Det er interessant at mange Alzheimer-pasientene lever lenger her enn andre steder, sier Tone Tønjum, som er professor i medisin på Universitetet i Oslo og overlege ved Mikrobiologisk avdeling på Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.

I Spania, akkurat som i Norge og over det meste av verden, øker antallet som rammes av Alzheimers sykdom, raskt. I Norge har omkring 60 000 sykdommen. Alzheimer er den hurtigst voksende dødsårsak i den vestlige verden.

Det eneste forsvaret mot sykdommen, er å unngå å få den. Noen kur finnes ikke.

Ødelegger hjernen

Hva har så Alzheimers sykdom gjort med de gamle i hagen, og de nesten 50 millioner menneskene omkring i verden som er rammet – slik at de ikke lenger husker ting, ikke greier å orientere seg, ikke kan uttrykke seg som før, eller helt forstå det som sies. Og som har gjort at de kan få hallusinasjoner og vrangforestillinger, og etter hvert bli helt avhengige av stell. Sykdommen vil til sist, om de ikke dør av andre ting i mellomtiden, ta livet deres.

– Alzheimers sykdom ødelegger hjernen. Nerveceller forandres og dør. Det starter i de delene av hjernen som er viktige for stedsans og hukommelse, men etter hvert dør celler også i andre deler. Gradvis mister hjernen funksjoner og blir mindre. Tapet av hjerneceller fører også til at andre systemer i kroppen slutter å fungere.

Hvorfor dette skjer, har forskerne ennå ikke det hele og fulle svaret på. Men de vet hva som øker sannsynligheten: Alder, først og fremst. Nesten alle som får sykdommen, er 65 år og eldre. Dernest finnes det en genetisk sårbarhetsfaktor, og kombinasjonen av disse to er viktig. Også yngre helt ned i 35-årsalderen kan rammes, men da av en sjelden, arvelig variant.

Men hva er det egentlig som skjer i hjernen når nerveceller forsvinner?

De fleste forskere peker på såkalt proteinplakk og nervecellefloker, som blokkerer kommunikasjonen mellom nerveceller og bryter av de prosessene som cellene trenger for å overleve.

– I og mellom nervecellene i hjernen dannes plakk som er giftige for hjernecellene. Beta amyloid, som plakket stort sett består av, er et vanlig protein, men hos folk med Alzheimers sykdom har proteinet fått feil struktur og klumper seg sammen, og hjernen greier ikke å kvitte seg med det. Isteden hoper det seg opp, og en betennelse oppstår som skader nervecellene, forklarer Tønjum.

Inne i hjernecellene vil også trådene som holder cellestrukturen sammen, begynne å tvinne seg sammen og rundt hverandre og danne nøster. Antakelig dør cellen når denne tvinningen når et maksimum.

Ekstremt energibehov

Tone Tønjum har forsket på hjernen i mange år og ledet tidligere et av Universitetet i Oslos sentre for fremragende forskning, Senter for molekylærbiologi og nevrovitenskap – som så på mekanismene som forhindrer nevrologiske sykdommer og aldring av hjernen. Nå er hun gruppeleder for Enhet for genomdynamikk og leder for UiO-noden av NORBRAIN, som er et nasjonalt infrastrukturprosjekt for nevrovitenskapelig forskning. Hva er spesielt med hjernen sammenliknet med andre organer i kroppen? Svært mye, selvsagt, men noe av det viktigste er det voldsomme behovet for energi.

– Kroppen vår veier kanskje 60 til 80 kg, hjernen bare 1,5 kg. Av alt blodet hjertet pumper ut i kroppen, ender hele 20 prosent i hjernen, selv om den bare utgjør rundt to prosent av kroppsvekten. Bare tenk på hvor mye blod musklene våre alene trenger, bemerker Tønjum.

Glukose, eller sukker, er en viktig energikilde for alle celler og vev i kroppen, og fungerer normalt som hovedenergikilde for hjernen. Den er derfor helt avhengig av en jevn tilførsel av glukose fra blodet. – Hjernens forbruk i hvile er hele 60 prosent av kroppens glukose. Det er helt enormt!

Kraftverkene

Hva er det som omsetter all denne glukosen til energi? Det er mitokondriene, kroppens små og iherdige kraftverk. De finnes inne i cellene. I en hudcelle er det ganske få av dem, i en muskelcelle eller en hjernecelle, flere tusen.

– Mitokondrier er små energipakker. Her foregår den aerobe celleåndingen: Maten vi spiser, overføres fra fordøyelsessystemet til blodet, tas inn i cellene for til sist å ende opp i mitokondriene, hvor den blir «brent opp». Dette frigjør energi, men i en form som ikke kan brukes. Mitokondriene lagrer derfor energien i den kjemiske forbindelsen adenosintrifosfat, forkortet ATP. Dette er en slags felles energivaluta som inngår i alle kroppens celler. Det er beregnet at hvert ATP-molekyl i kroppen i gjennomsnitt bygges opp og brytes ned rundt 2500 ganger i døgnet.

– Til dette har mitokondriene elektrontransportkjeden. Dette er et enzymsystem som produserer energi og forbruker oksygen i cellene – et svært effektivt system, forteller Tønjum. Prosessene her er kompliserte, men i all hovedsak skjer dette:

Elektroner flyter gjennom fire store proteinkomplekser, på samme måte som når elektroner strømmer gjennom elektriske ledninger. Disse sitter i mitokondrienes innermembran. Elektronene frigjøres gjennom nedbryting av molekyler fra næringsstoffer. Noen spesielle molekyler har fått oppgaven med å frakte elektronene til elektrontransportkjeden og mellom proteinkompleksene i kjeden. Flyten av elektroner gjennom kjeden gir såkalte redoksreaksjoner som frigjør kjemisk energi i form av ATP.

Mitokondriene er ekstremt viktige for hjernens celler, siden hjernen krever så store mengder energi. Det skulle vel ikke være noe her som svikter, og som fører til Alzheimer? – Vi har svært god grunn til å tro nettopp det. Allerede nå peker flere av våre forskningsresultater i den retningen, avslører forskeren.

– Aggregater av amyloid hoper seg opp og forstyrrer den mitokondrielle funksjonen i hjerneceller hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Hun og kolleger ved Enhet for genomdynamikk er med i et nordisk forskningssamarbeid. De er nå i full gang med å undersøke hvordan endringer i mitokondriene i hjernecellene kan bidra til hjernesykdommen.

Hva er det så som kan gå galt – nærmere bestemt?

Genererer skader

Når de små kraftverkene lager den livsviktige energien til hjernen, oppstår også noen uønskede bivirkninger, som i siste instans kan true det samme livet: Det dannes avfallsstoffer, som kan hope seg opp.

– Ved forbrenning i mitokondriene dannes frie radikaler og såkalt oksidativt stress. Dette kan skade de store molekylene i cellen; proteiner, fett og DNA. I hver enkelt celle kan det skje opp mot hundre tusen skader på arvestoffet – hvert eneste døgn.

Det går ikke bra hvis dette ikke blir håndtert. Men det blir det, heldigvis. Cellene reparerer skadene kontinuerlig. Cellene i hjernen, i motsetning til celler i andre deler av kroppen, deler seg ikke. Når vi blir født, har de aller fleste nervecellene gjennomgått sin siste celledeling. Derfor må DNA-reparasjonen være spesielt effektiv nettopp i hjernen.

De fleste skader blir altså reparert. Mekanismene cellene tar i bruk, er temmelig avanserte: Ulike ‘reparasjonsspor’ tar for seg ulike typer DNA-skader. I hvert spor arbeider flere proteiner sammen om å fullføre oppgaven. De vanligste skadene reparerer cellene på denne måten: En skadet base – DNA-molekylets byggestein – registreres, klippes ut og blir erstattet. Det skjer via en mekanisme som kalles baseutkuttingsreparasjon.

– Vi studerer denne mekanismen – som er viktigst mot skader som oppstår ved oksidativt stress. Vi sammenlikner med andre reparasjonsspor.

Forskernes hypotese, som de nå tester, er at ufullstendig DNA-reparasjon fører til økt oksidativt stress, som igjen fører til at mitokondriene ikke fungerer som de skal. Dette mener de er helt grunnleggende, molekylære mekanismer ved Alzheimers sykdom.

– Det vi gjør i vårt forskningsprosjekt, nemlig å koble DNA-reparasjon med mitokondriefunksjon i hjernevev fra mennesker, har aldri før vært gjort, forteller Tønjum.

Mitokondriene har eget DNA

Arvestoffet vårt finnes inne i kjernen i hver eneste celle i kroppen. Men arvestoff finnes også andre steder: Mitokondriene har sitt eget, unike DNA, som riktignok er langt, langt mindre enn det enorme menneskegenomet. Helt inn til disse små organellene har likestillingen ennå ikke kommet: Mitokondriene våre arver vi bare fra mor.

Arvestoffet hos mitokondriene er «byggeplan» for 13 av de proteinene som inngår i elektrontransportkjeden, og som altså er svært viktige for å produsere den energien cellene trenger. Resten kodes av gener som finnes i DNA i cellekjernen. 

– Sykdommer, som Alzheimers sykdom, kan skyldes mutasjoner, altså genendringer. Dette kan oppstå i gener som sitter i cellekjernen, men som har med elektrontransportkjeden i mitokondriene å gjøre, eller med vedlikeholdet av mitokondrie-DNA. Mutasjoner kan også oppstå i selve mitokondrienes DNA, påpeker Tønjum.

Frie radikaler (ROS) kan være en av årsakene til mutasjoner i mitokondrie-DNA. Da kan en farlig syklus oppstå: en skadet mitokondrie greier ikke å produsere nok energi, noe som igjen fører til enda flere fire radikaler og mer skade i mitokondrie-DNA.

Forskere har funnet ut at det er en sammenheng mellom mitokondriene og opphoping av plakk i hjernen. For å forhindre at plakk blir dannet, må mitokondriene fungere normalt. Proteiner i cellenes mitokondrier kan ha betydning.

– Vi vil finne ut hvordan mitokondriene virker når alt er som det skal, og hvordan de virker når for eksempel plakk hoper seg opp og gir betennelse, som ved Alzheimers sykdom.

En hel verden leter nå etter medisiner som effektivt kan bremse eller kurere Alzheimers sykdom.

– Jo mer vi vet om de molekylære mekanismene bak sykdommen, dess bedre står vi rustet til å behandle den. Da er det viktig å finne ut når sykdommen oppstår: Hva skyldes sviktende DNA-reparasjon? Og hva skyldes sviktende mitokondrieaktivitet? Basert på de foreløpige resultatene våre, er det grunn til å tro at viktige bidrag til Alzheimers sykdom i stor grad skyldes at mitokondriene ikke fungerer som de skal.

Hos de ulike undergruppene av pasienter med sykdomme, kan mitokondriedefekter ha mer eller mindre å si; her er det kanskje mer en defekt i DNA-reparasjon, mens der er det mer mitokondriell dysfunksjon.

– Det vi vil med framtidens medisin, og ikke minst med personlig medisin, er jo nettopp å forstå hvordan arvematerialet vårt predisponerer oss for å havne i den ene eller den andre undergruppen.

Også biokjemiske prosesser begynner å gå galt, fordi stoffer hoper seg opp og danner en unormal kjemi, der noen stoffer er skadelige, som frie radikaler og giftstoffer, som amyloid plakk. Dette kan så generere betennelse og cellulær dysfunksjon. Forskerne skal se nærmere på nøkkelmolekyler. Hvordan er det med disse?

– Vi studerer hvordan cellene reparerer skade på arvestoffet. Denne mekanismen har fundamental betydning, poengterer Tønjum.

 

Ferskt hjernevev

Nå ønsker forskerne å gå dypere inn i årsaken til Alzheimers sykdom. For hvorfor den oppstår, vet ingen sikkert, til tross for at det forskes intenst på sykdommen verden over.

Forskerne har noen metoder som kan lære dem en del, som genmanipulerte mus og cellelinjer. – Men mus er ikke små mennesker og har derfor sine begrensninger, bemerker forskeren.

Det er nå vi skal tilbake til Alzheimer-klinikken i Spania. Kloss inntil den fredelige, japanske hagen og huset der pasientene bor, ligger en bygning rikt utstyrt med maskiner beregnet for diagnostikk. Her blir det tatt MR-bilder av pasientenes hjerne underveis i sykdomsforløpet.

– Bildene tas regelmessig, og på denne måten lærer forskerne seg ekstremt mye om den enkelte pasient over tid. Informasjonen bruker de i neste omgang til å teste ut behandlinger som kanskje kan forsinke utviklingen av sykdommen, forteller professoren.

Når pasientene dør, går det aldri mer enn tre timer, så tas hjernen ut. Dette er nøye avtalt med de pårørende på forhånd, og gjøres på en verdig og fin måte. Også hjernen fra døde pasienter som ikke har hatt Alzheimer, blir høstet, og gir forskerne det nødvendige kontrollmaterialet. Prøver fra forskjellige deler av hjernen snittes og fryses umiddelbart ned. Vev blir så sendt til Oslo. Biter av syke og friske hjerner fra mennesker.

Molekyl for molekyl

Apollon møter Tone Tønjum i det nye tilbygget til Domus Medica, rett nedenfor Rikshospitalet. De store glassfasadene, og den vakre rotunden, sørger for lys og luft. Her holder forskningsmiljøet hennes til, med tverrfaglig og internasjonal kompetanse, laboratorier og topp moderne utstyr.

– Forskerne ved klinikken i Spania ønsker virkelig å samarbeide med oss. De har sett på avbildninger med MR og kjenner sykehistorien til hver enkelt pasient inngående og over lang tid. Dette er verdifullt for oss. Men vi kan gjøre noe mer, forteller Tønjum, vi kan studere hjernebitene på en enestående måte.

Til det, bruker forskerne massespektrometri. Da kan de bestemme massen og strukturen til hvert enkelt molekyl i en prøve. I alle celler hos mennesker og dyr er de grunnleggende livsprosessene knyttet til proteiner. Hva slags egenskaper et protein har, avhenger i sin tur av molekylstrukturen. Samlet kalles proteinavtrykket for et proteom.

– Når vevet kommer hit til oss, er det første vi gjør å skille ut proteinmolekylene, det vil si å anrike, rense og konsentrere dem. I et massespektrometer blir så hjernevevet fra Spania bombardert av elektroner med høy energi, slik at proteinene ioniseres og deles opp i mindre fragmenter, før de skilles fra hverandre og registreres. Da kan vi se profilen til proteinene fra hjernen og bestemme type og mengde, molekyl for molekyl. Deretter blir de identifisert og sammenholdt med hva som kodes for av arvematerialet generelt. Vi kan sammenlikne hjernedeler, og vi kan sammenlikne friske og syke hjerner.

– Da kan vi se om proteinene fra det syke hjernevevet samler seg i klynger, og om proteinene fra det friske hjernevevet gjør det samme. Er det opphopning av noe? Er det noen som er annerledes? Vi vil kunne se om det er forskjell mellom hjernedeler, og mellom friske og syke hjernedeler.

– Vi har sett tydelige forskjeller. Noen proteiner er nedregulert og noen er oppregulert. For eksempel har vi sett at det er mindre beskyttelse mot oksidativt stress i Alzheimer-hjernen. Da klarer ikke hjernen å beskytte seg, og det kan være tegn på at mitokondriene ikke fungerer.

– Vi renser også ut mitokondriene og ser på hvordan de er sammensatt. Ved mikroskopi kan vi se hvordan mitokondriene er fordelt ut i hver hjernecelle. Ved å sammenlikne friske og syke, kan vi studere i hvilken grad det er defekter i mitokondriene som forårsaker sykdommen.  

– Hjernevevet fra Spania er et høykvalitetsmateriale, og når vi kombinerer dette med detaljert, molekylær analyse – slik vi gjør – ja, da kan vi lære enormt mye om hjernen – om hippocampus – hukommelsessenteret i hjernen, som rammes først og hardest ved Alzheimers sykdom. Massespektrometri er en helt utrolig måte å kunne oppdage helt nye ting på, understreker Tønjum.

Kan skyldes sopp

Alzheimers sykdom er ikke en familiær, men en sporadisk sykdom. Det betyr i prinsippet at hvem som helst kan rammes. Likevel er det slik at noen mennesker er genetisk predisponert for å få den. Det betyr at om visse trekk ved miljøet er til stede, så kan sykdom oppstå.

– Vi tror at ting i omgivelsene våre kan utløse Alzheimer.

I det nye mitokondrieprosjektet skal Tønjum og kollegene se nærmere på luktelappen i hjernen.

– Du vet, det er nesen vår som virkelig er i kontakt med miljøet. Vi kan puste inn små mikrober som er i luften. Forbindelsen fra nese til hjerne er ganske direkte: Nervene i nesen går rett inn i luktelappen og videre inn til hjernebarken i tinninglappen og hippocampus. Og nettopp her er det Alzheimers sykdom starter.

– Det første tegnet på sykdommen er ikke at hukommelsen svekkes, men at luktesansen forsvinner, påpeker Tønjum. Hjerneforandringene begynner 15–20 år før hukommelsen svikter. Hjernen har en enorm reservekapasitet, og derfor kan vi miste et stort antall hjerneceller før det merkes klinisk.

Forskerne lurer på om det også kan være andre utløsende faktorer.

– Våre spanske kolleger har oppdaget at det i en Alzheimer-hjerne finnes småpartikler fra sopp. Vi jobber med mikrobiologi i bred forstand, så dette er noe vi skal undersøke svært nøye. Soppen kan komme inn i hjernen via luktenerven. Det er ekstremt interessant.

– Det er blitt foreslått at Chlamydophelia pneumoniae, altså bakterien som kan gi luftveisinfeksjon, kan utløse Alzheimer. Og at også prioner, som er smittestoffer som kun består av proteiner, samt soppen Candida, har antigener som kan utløse en Alzheimer-reaksjon hos genetisk predisponerte personer, forteller Tone Tønjum.

 

For 2 milliarder år siden:

Da mitokondriene var bakterier

De livsviktige små kraftverkene i cellene våre, var trolig en gang en bakterie.

For om lag 4,6 milliarder år siden ble Jorda til, og knapt en milliard år senere oppstod liv. Alt levende på den tiden var mikroskopisk: Bakterier og andre encellede organismer. Til forskjell fra cellene våre, hadde ikke disse små skapningene cellekjerne og regnes derfor med i gruppen av prokaryote celler (av gresk: «før kjerne»). Disse cellene samler arvestoffet sitt i et ringformet kromosom som flyter fritt rundt i cellen. Og slik var det i én til to milliarder år: Jorda var bebodd kun av mikroorganismer med prokaryote celler.

Men så skjedde det noe. For om lag to milliarder år siden begynte noen av disse cellene å endre seg, og ble til forløperne for de eukaryote cellene (av gresk: «ekte kjerne»). Det skulle samtidig bli starten på reisen mot det vi framfor alt forbinder med liv, nemlig planter, dyr og mennesker. De eukaryote cellene er mye større og mer avansert enn de prokaryote. Forholdet mellom de to er blitt framstilt som forholdet mellom en robåt og et hangarskip.

Men hvordan oppstod så «hangarskipet», den moderne cellen? En godt underbygd og allment akseptert teori, forklarer dette – den såkalte endosymbiose-teorien. (gr. endon – innen; sym – sammen; biosis – liv).

Eukaryoter har noe som bakteriene ikke har, nemlig cellekjerne, mitokondrier og organeller, som alle er avgrenset av hver sin membran og utfører spesielle oppgaver i cellen. Opprinnelig manglet trolig de eukaryote cellene evnen til å nyttiggjøre seg oksygen.

Nettopp her er det en liten pustende bakterie skulle komme til unnsetning. Ifølge endosymbiose-teorien, spiste en stor anaerob bakterie, en som trivdes best uten oksygen, en mindre aerob bakterie, som puster med oksygen. Men i stedet for å bli fordøyd, lurte den lille bakteriecellen seg unna og ble værende der, sprell levende, inne i den store.

Et trivelig hjem. Et beskyttende miljø. Og god tilgang til halvfordøyd mat – som den kunne fordøye ferdig og lage energi av, i form av ATP.

Den store cellen begynte å benytte seg av energien som ble produsert, og bruke av oksygenet. Den lille aerobe bakterien finnes i dag i alle verdens moderne, eukaryote celler, i form av cellens “kraftverk”, mitokondrien.

Siste!

Forskere har funnet en eukaryot celle uten mitokondrier

Ingen eukaryote organismer kan greie seg uten mitokondrier. Det slår alle lærebøker i cellebiologi fast. Ikke desto mindre har forskere i mange tiår lett etter celler som kanskje kan ha kvittet seg med de små energifabrikkene sine. Ettersom årene har gått, har en slik oppdagelse virket stadig mindre sannsynlig. 

Men nå har det likevel skjedd. I mai i år offentliggjorde forskere ved Karls-universitetet i Praha at de har identifisert en eukaryot celle uten mitokondrier.

Fra tarmen til en chinchilla, har de hentet ut en encellet organisme, en art i slekten Monocercomonoides. Da de sekvenserte genomet til den lille organismen, fant de ingen tegn til mitokondrie-DNA. Forskerne så også at alle nøkkelproteiner som gjør mitokondrier i stand til å fungere, mangler.

Les den vitenskapelige artikkelen: A Eukaryote without a Mitochondrial Organelle

Av Trine Nickelsen
Publisert 22. aug. 2016 10:42 - Sist endret 24. aug. 2016 09:46
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere