Her er fremtidens vaksine mot kreft og influensa

Forskere ved UiO har designet en DNA-vaksine som programmerer kroppens egne celler til å mobilisere immunforsvaret. Vaksinen kan brukes mot både kreft og influensa.

FUGLEINFLUENSA: En av de største truslene mot menneskeheten er fugleinfluensa. Dødeligheten er opp imot femti prosent. UiO-forskere har nå funnet opp en ny vaksine mot den fryktete sykdommen. Vaksinen blir testet ut på frivillige forsøkspersoner på UIlevål sykehus i 2020. Foto: NTB/Scanpix.

Selv om det jobbes iherdig over hele verden, fins det fortsatt ingen effektive vaksiner mot alvorlige infeksjonssykdommer som HIV, malaria og tuberkulose. Disse sykdommene dreper flere millioner hvert år.

Derimot finnes det vaksiner mot mange andre infeksjonssykdommer, men de fungerer ikke  alltid som de skal. Et eksempel er vaksinen mot den årlige influensaen.

Ettersom arvestoffet til influensaviruset stadig endrer seg, fungerer ikke årets vaksiner mot neste års influensa.

– For å holde tritt med disse endringene, er det hvert eneste år nødvendig med nye influensavaksiner, påpeker professor Bjarne Bogen på Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo.

I dag tar det vanligvis nesten ett år å lage en ny influensavaksine. I mellomtiden kan viruset ha endret seg.

Verdens helseorganisasjon må derfor gjette hvordan viruset vil se ut et år i forveien. Det er krevende. De analyserer alle de virusene som sirkulerer ute i verden, likevel er det vanskelig å treffe riktig. Av og til gjetter de feil. Da har vaksinen ingen effekt.

Lengst fremme i verden

For å ta innersvingen på influensaviruset har Bjarne Bogen de siste femten årene utviklet en helt ny vaksineteknologi. Fordelen er dobbel. Vaksinen kan fremstilles svært raskt, og den aktiverer målrettet immunforsvaret.

– Med visse tilpasninger kan vi fremstille vaksinen vår både mot kreft, virus og bakterielle infeksjonssykdommer. Vi er lengst fremme i verden på dette, poengterer forsker Gunnveig Grødeland på Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo.

I motsetning til dagens vaksiner inneholder den nye vaksinen DNA-strenger. Disse DNA-strengene programmerer kroppens egne celler til å produsere de stoffene som trengs for å finne frem til og mobilisere immunforsvaret.

Tredelt angrep

Forskerne har kalt de spesielle stoffene for Vaccibody-molekyler.

Molekylene består av tre deler, og det er nettopp denne tredelingen som er den store oppfinnelsen.

Den ene delen er en del av et virus eller en del av en kreftcelle som får immunsystemet til å reagere. Den andre delen er en målsøkende enhet med gripetang. Den sørger for at Vaccibody-molekylet finner frem til og fester seg til noen helt bestemte immunceller. Den tredje delen binder de to første delene sammen.

Etter flere års forskning ble ideen patentert og kommersialisert i 2007. I dag har den bioteknologiske bedriften Vaccibody femten ansatte. Selskapet har spesialisert seg på å utvikle vaksiner mot kreft, noe du kan lese mer om lenger ute i reportasjen.

Professor Bjarne Bogen har siden den gang viet mye av sin tid til Vaccibody-forskningen på UiO. Forskningsgruppen hans har spesialisert seg på å finne frem til langt mer effektive vaksiner mot virussykdommer.

Dagens vaksiner

NY TYPE VAKSINE: Gunnveig Grødeland og Bjarne Bogen er to av forskerne på
Institutt for klinisk medisin som har utviklet en helt ny vaksineteknologi. Foto: Yngve Vogt

For å skjønne mer av hvordan Vaccibody fungerer, er det lurt å forstå dagens vaksineteknologi.

Dagens vaksiner mot influensa inneholder virus som enten er drept eller svekket, slik at vaksineringen i seg selv ikke skal føre til smitte. Vaksiner med levende virus gir det beste og mest langvarige immunforsvaret. Svakheten er at det tar tid å lage slike vaksiner. Det er dessuten enda en hake.

– Når man lager vaksiner med svekket virus, er det en liten risiko for at vaksineviruset kan gjenvinne evnen sin til å fremkalle sykdom. Denne vaksineformen er derfor lite egnet mot farlige virus, presiserer Bjarne Bogen.

Dagens vaksineprodusenter har derfor enda et kort på hånden. De kan lage såkalte subenhetsvaksiner. Her brukes bare en liten del av viruset. Derfor navnet subenhet. En subenhet kan gjerne være et protein som det finnes mye av på overflaten av viruset, eller et protein som viruset trenger for å formere seg.

Subenhetsvaksinene har den fordelen at de er trygge, både under produksjon og i bruk. Ulempen er at immunresponsen blir mye svakere enn ved de vaksinene som baserer seg på hele virus.

Det er proteinene i smittestoffet som stimulerer immunsvaret vårt. Men ettersom subenhetsvaksiner bare fører til svake immunsvar, består slike vaksiner også av et hjelpestoff som kalles adjuvans. Oppgaven til adjuvansen er å skape en lokal betennelse. Det trigger immunforsvaret.

Dyrkes i egg

Dagens influensavaksiner lages ved å dyrke viruset i egg. Men – det er ikke nok egg i verden til å lage nok vaksiner til alle.

Da svineinfluensaen dukket opp i 2009, klarte vaksineprodusentene å lage en vaksine på seks måneder.

– Da hadde verden nok vaksiner til noen rike land, som Norge og Belgia. Dette er det raskeste man noen gang har klart å lage en eggbasert vaksine. Det var mulig grunnet rik erfaring med viruset og fordi dette viruset vokste veldig fort i egg, fremhever Grødeland.

Likevel kom vaksinen for sent. Den kom først da hovedbølgen av epidemien hadde rammet Norge.

– Vaksinen må være klar før sykdommen treffer befolkningen. Det gjelder særlig fugleinfluensaen.

Dødelig trussel

– En av de største truslene av alle er nettopp en verdensomfattende fugleinfluensapandemi. Dette er en reell trussel. Dødeligheten er opp mot 50 prosent. Vi må derfor ha vaksinen klar før epidemien bryter ut for fullt, sier Grødeland.

Så langt har fugleinfluensaen bare smittet mellom fugl og menneske, men det skal ikke store endringene til i viruset før sykdommen kan smitte mellom mennesker.

Frem til i dag har influensaepidemier hatt en liten forløper. Da smitter ikke viruset like mye som i neste runde.

– Når viruset har tilegnet seg nye ferdigheter, smitter det enklere fra menneske til menneske.

Viruset har da lagt grunnlaget for en kjempepandemi. Dette tar vanligvis fire til seks måneder. Vi bør derfor ha en vaksine tilgjengelig senest fire måneder etter at vi har sett viruset for første gang hos mennesker, forteller Grødeland.

Uheldigvis kan fugleinfluensavirus drepe både egg og høner. Da er det vanskelig å lage en tradisjonell vaksine mot fugleinfluensa.

– Vi må derfor utvikle nye typer vaksiner mot denne sykdommen, sier Grødeland.

Hun påpeker at DNA-vaksiner er den eneste teknologien i dag som kan løse vaksineproduksjonen innen fire måneder.

Hvis du lurer på hva en DNA-vaksine er, kan du glede deg til en utfyllende forklaring om noen få strakser.

Problemet med DNA-vaksiner er at de ikke gir god nok beskyttelse.

Vaccibody-vaksinen, som er en helt spesiell type DNA-vaksine, trigger de mest relevante immuncellene.

– Da økes effekten av vaksinen mange ganger.

Under svineinfluensaepidemien i Mexico i 2009 testet Grødeland hvor lang tid det ville ta å lage en vaksine mot svineinfluensa. Hun klarte da å fremstille en vaksine på fem uker.

Sekvenskoden til viruset lå på hjemmesiden til Verdens helseorganisasjon (WHO). Den lastet hun ned over internett.

På laboratoriet i Oslo brukte hun sekvenskoden til å lage en vaksine som inneholdt overflateproteinet til influensaviruset. Overflateproteinet er et hemagglutinin. 80 prosent av virusets overflate består av dette proteinet. Når kroppen lager antistoffer mot hemagglutinin, kan immunsystemet fullstendig blokkere influensaviruset fra å trenge inn i kroppens celler.

– Vi setter det genet som er koden for hemagglutinin, rett inn i vaksinen. Det er svært enkelt å klippe og lime inn dette genet i vaksinen. Jeg produserte noen milligram, men det er fullt  mulig å fremstille nok til hele verdens befolkning, sier Grødeland.

Vaksine mot fugleinfluensa

INFLUENSAVIRUS: 80 prosent av influensavirusets overflate består av overflateproteinet Hemagglutinin (markert med lilla på den computertegnete illustrasjonen). For å ta knekken på viruset mobiliserer vaksinen immunforsvaret til å lage antistoffer mot nettopp
hemagglutinin. Foto: NTB/Scanpix.

UiO-forskerne har nylig laget en vaksine mot den fryktete fugleinfluensaen.

Som en del av forberedelsene på en fugleinfluensaepidemi, skal Vaccibody-konseptet testes ut på friske forsøkspersoner på Ullevål sykehus i 2020.

– Vaccibody er en svært interessant vaksineplattform, og den er grundig testet i dyremodeller, forteller en av landets fremste infeksjonsmedisinere, professor Dag Kvale på Infeksjonsmedisinsk avdeling.

Dette blir faktisk landets aller første kliniske utprøving av en DNA-vaksine. Han trenger 30 friske forsøkspersoner. Målet hans er å vise atvaksinen er trygg og at den gir et godt nok immunforsvar.

– Så langt kjenner jeg ikke til noen alvorlige bivirkninger med DNA-vaksiner. I første omgang skal vi velge en influensavariant som svært få har vært smittet av i Norge, presiserer Dag Kvale.

Forskerne til Bjarne Bogen ønsker også å lage en bedre vaksine mot de årlige sesonginfluensaene.

I 2017 bommet vaksineprodusentene. Bare 30 prosent av vaksinene var virksomme.

I dagens tradisjonelle influensavaksiner blir man vaksinert mot tre ulike typer virus.

Bjarne Bogen har nå laget en målstyrt Vaccibody-vaksine som er sammensatt av seks ulike hemagglutininer fra ulike influensavirus.

– Da kan vi få beskyttelse mot seks typer influensavirus samtidig. Vi skal nå utvide antallet, sier Bogen.

Generell influensavaksine

Gruppen jobber dessuten med å designe helt generelle influensavaksiner.

– Vi ønsker også å lage en vaksine som kan beskytte deg for all tid. En av mulighetene er å lage en vaksine som beskytter deg mot femti eller hundre ulike virusvarianter, forteller Bogen.

Poenget er at selv om influensavirus endrer seg hele tiden, er det likevel deler av viruset som forblir konstant. Derfor gjelder det å finne beskyttelse mot den delen av viruset som viruset er helt avhengig av for å være levedyktig.

– Vi ønsker å finne akilleshælen til viruset. Hvis vi klarer å lage en immunrespons mot denne delen av viruset, kan ikke viruset omgå vaksinen vår. Denne tankegangen ønsker vi også å bruke mot HIV, sier Bjarne Bogen.

Stammen på hemagglutinin, som er det dominerende proteinet på overflaten av influensaviruset, varierer lite mellom ulike virus.

– Det er stor interesse for å lage vaksiner mot stammen, men det er fortsatt vanskelig å lage vaksiner mot denne spesielle delen av hemagglutinin. Alternativet er å vaksinere mot mange ulike deler av viruset i en miks, uten at man lager en spesiell vaksine mot den delen av viruset som ikke endrer seg, poengterer Bjarne Bogen.

Utvidet DNA-vaksine

Vaccibody-vaksinen er et spesialtilfelle av DNA-vaksiner. DNA-vaksiner kalles også for genomiske vaksiner. Forskere over hele verden forsker på slike vaksiner. Poenget med disse vaksinene er at man kan programmere cellene i huden eller muskelen der vaksinen settes, til selv å sette i gang en immunreaksjon.

Genomiske vaksiner kan inneholde enten DNA eller RNA. DNA er arvestrengen og finnes i alle cellekjerner. Når DNA skal sette i gang en reaksjon, danner den først RNA, som deretter sendes til den delen av cellen der proteinene skal lages.

Vaksiner med DNA og RNA har hvert sitt fortrinn. Fordelen med RNA i vaksinen er at RNA

ikke har noen som helst muligheter til å bli koblet sammen med arvematerialet til det vaksinerte individet. Ulempen er at RNA brytes ned ganske raskt. Da blir effekten av vaksinen kortvarig. RNA er dessuten et ustabilt molekyl.

I tropiske land må vaksinen ofte fraktes over lange avstander i høy varme. RNA brytes raskt ned om vaksinen ikke holdes kald.

– DNA kan lagres i romtemperatur. Det er faktisk veldig viktig i store deler av verden. Du har kanskje sett bilder av vaksinetransport i Sahara? Der fraktes vaksiner til avsidesliggende steder på kameler med kjøleboks og solceller på pukkelen. Det er surrealistisk. Med DNA kan vaksinene fraktes dit de skal, i normal temperatur, forteller Grødeland.

En annen fordel med DNA-vaksiner er at de kontinuerlig produserer RNA i flere uker. Da varer vaksineeffekten mye lenger.

Minuset er at DNA-et i teorien kan integreres i arvematerialet til den som blir vaksinert, men studier de siste tjue årene har ennå ikke vist at det faktisk skjer i praksis. DNA-vaksinering ansees derfor som trygt.

Det siste tiåret har forskere over hele verden forsket på DNA-vaksiner.

– Dessverre har immunsvaret ved DNA-vaksiner vært skuffende dårlig, medgir Bjarne Bogen.

Når man gir en vanlig DNA-vaksine, vil DNAkoden gå til alle mulige celler. Det betyr at DNAkoden tas opp av tilfeldige celler i kroppen.

– Da aktiverer den bare noen få immunceller. Dermed blir ikke responsen kraftig nok, legger Grødeland til.

Poenget med Vaccibody-vaksinen er nettopp å sørge for at vaksineproteinene dras mot de rette delene av immunforsvaret. Da blir effekten mange ganger større.

Skyter inn plasmider

DNA-et i vaksinen består av plasmider. For at vaksinen skal fungere, må plasmidene inn i cellene. For noen år siden presset man dem inn ved å bruke elektriske pulser. Teknikken ble kalt elektroporering. De elektriske pulsene danner små hull i cellemembranen. Da kommer plasmidene inn i cellen.

Elektroporeringen er ikke akkurat behagelig. Medisinerne har derfor byttet ut metoden med jetlevering. Her skytes plasmidene med høyt trykk gjennom porene i huden. Plasmidene havner da i celler. Og plasmidene blir mer spredt enn med den tradisjonelle sprøytevaksinen. Jetlevering dekker flere celler enn en vanlig vaksine.

– DNA-et tas opp av cellene. Cellene vil da produsere selve vaksineproteinet, forteller Grødeland.

Etter tre til fem uker oppdager immunsystemet at det er noe rart med de vaksinerte cellene.

– Immunresponsen som disse cellene setter i gang, vil drepe de cellene som har tatt opp DNA fra vaksinen. Det er et bevis på at immunresponsen er effektiv. Men selv om disse cellene dør, vil immunresponsen vare livet ut, forklarer Grødeland.

Bakteriefabrikk

Hun sier det er forbausende lett å lage Vaccibody-vaksiner. Det er nok å konstruere ett stykk DNA-plasmid. Resten overlates til bakterier.

Bakterier er gode DNA-fabrikker. Ved å tilsette et spesielt stoff, dobler bakteriene antall DNAstrenger hvert tjuende minutt. Det betyr en åttedobling i timen. I løpet av ett døgn har bakteriene produsert store mengder DNA-strenger. Når mengden er passe stor, må DNA-strengene, i form av plasmider, renses ut av bakterien.

Denne måten å kopiere opp DNA på, er standard over hele verden.

Vaksine mot kreft

Mens forskerne på UiO har spesialisert seg på vaksine mot influensa, har Vaccibody-selskapet valgt å fremstille vaksiner mot ulike typer kreft.

Hvert år dør en kvart million kvinner verden over av livmorhalskreft. Dødeligheten er større i fattige land enn i Vesten.

– Vaccibody-selskapet har nå testet ut en ny vaksine mot forstadier av livmorhalskreft. Resultatet er oppmuntrende, forteller Bogen.

Vaksinen er en behandlende vaksine mot farlige forstadier av livmorhalskreft, forårsaket av papillomaviruset. Her vaksineres kreftpasientene med to ulike deler av papillomaviruset.

Selskapet har nylig testet vaksinen på seks kreftpasienter i Tyskland.

– Immunsvarene var gode, og det var minimalt med bivirkninger.

De fleste ble friske. Noen fikk redusert kreften til det laveste nivået.

– Immunresponsen viste at immunforsvaret reagerte som det skulle. Det tok noen uker til en måned å ta knekken på de begynnende kreftcellene.

Uten vaksinen må pasienten opereres for å skjære ut en del av livmorhalsen.

– Slike operasjoner har sine bivirkninger. Spesielt øker faren for senaborter, forteller Bogen.

Snart starter den neste uttestingen. Da skal forskerne sjekke immunresponsen til flere kvinner.

Selv om denne testen også skulle bli vellykket, må enda flere testes ut, før vaksinen blir en del av behandlingen.

Aktiverer immunforsvaret

For å bekjempe kreft er det svært viktig å bruke en type immunceller som kalles T-celler. De gjenkjenner de proteinene som har mutert mange ganger. Mutasjoner skjer spesielt hos dem med ondartet føflekkreft og lungekreft.

– Poenget er å aktivere de T-cellene som gjenkjenner kreftcellene og gå til angrep på dem, forteller Bogen.

Uten kreftvaksinen klarer ikke T-cellene å slåss mot kreftcellene.

– Da blir T-cellene slitne over tid, sier Bogen.

Forklaringen er at T-cellene har noen bremsemolekyler på overflaten. De har disse bremsene for at immunforsvaret vårt ikke skal overreagere. Hvis T-cellene overreagerer, kan man få autoimmune sykdommer.

Målet med moderne kreftvaksiner er å oppheve denne bremseklossen.

– Med Vaccibody kan vi aktivere nye T-celler som aldri har vært programmert, til å gå til angrep. Vi kan også reaktivere T-celler som er blitt for slitne eller sluttet å fungere, til å gå til angrep igjen, forteller Bjarne Bogen.

Sammen med professor Inger Sandlie og tidligere stipendiat Agnete Fredriksen, som nå er den vitenskapelige lederen av selskapet Vaccibody, har Bjarne Bogen tatt patent på Vaccibody-oppfinnelsen.

Av Yngve Vogt
Publisert 1. aug. 2018 13:43 - Sist endret 1. aug. 2018 13:43
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere