Babyer får penicillin – og uheldige bakterier blusser opp

Heller ikke den ‘uskyldige’ typen penicillin vi gir til babyer, går fri. Også den endrer trolig bakterieflora og gir flere resistente bakterier.

ØREBETENNELSE: Ingen får mer penicillin i Norge enn små barn med akutt mellomørebetennelse. Langtidsvirkningen er lite kjent. Foto: NTB Scanpix

Det er vinter og høysesong for ørebetennelse. Innen de når skolealder, har åtte av ti barn hatt minst én akutt ørebetennelse. Den smertefulle betennelsen i slimhinnene i mellomøret oppstår helst hos de minste – hyppigst hos seks til atten måneder gamle babyer.

"Virkningen av smalspektret antibiotika er dårlig undersøkt". Fernanda Petersen

Selv om legene er langt mer restriktive enn før, er fremdeles ørebetennelse den vanligste årsaken til at norske barn får antibiotika. Barn under fire år er den gruppen i Norge som får mest antibiotika.

På verdenstoppen

Vi tenker på det som en fordel. Når det først er sånn at et barn med ørebetennelse må ha antibiotika, sørger vi i Norge for at de får den smalspektrete typen. Den virker bare på noen få arter av bakterier, i motsetning til bredspektrete som påvirker mange forskjellige bakterietyper.

I de fleste andre land i verden ville valget trolig falt på en bredspektret. Norge er på verdenstoppen i bruk av smalspektret penicillin. Å velge den smale framfor den brede er positivt. Siden den virker på færre bakterietyper, bidrar den til å begrense utviklingen antibiotikaresistens. 

Eller, kan vi være helt sikre på det?

– Virkningen av smalspektret antibiotika er dårlig undersøkt, erkjenner professor Fernanda Petersen på Institutt for oral biologi ved Universitetet i Oslo.

"Etter bare fem dager med penicellin så vi en total forandring i babyens normalflora."

Hun leder flere internasjonale forskningsprosjekter om nettopp bruken av antibiotika og antibiotikaresistens.

– Går vi igjennom faglitteraturen, ser vi at lite er publisert om den typen antibiotika vi bruker aller mest i Norge, og som gis til små barn med luftveisinfeksjoner og ørebetennelse.

Men nå er professoren og forskergruppa hennes i ferd med å gjøre noe med nettopp det. De har resultatene fra den første undersøkelsen klar, en case-studie som gir noen viktige indikasjoner.

Vet lite om de minste

Studien begynte med en liten ettåring, innlagt på sykehus med akutt mellomørebetennelse. Ingen tvil, antibiotika måtte til. Babyen fikk den typen som gis i slike tilfeller, nemlig fenoksymetyl-penicillin – en av de mest smalspektrete som er i bruk.

Smertene forsvant, bakteriene som forårsaket betennelsen var satt ut av spill. Men hadde medisinen også andre virkninger på det lille barnet?

– Ingen har tidligere undersøkt på hvilken måte penicillin endrer sammensetningen av mikrobiomet til små barn, det vi ofte kaller normalfloraen, sier Petersen.

"Resultatene fra case-studien vår indikerer at smalspektret antibiotika har mer av de negative effektene vi forbinder ved bredspektret antibiotika enn det vi hittil har trodd." Fernanda Petersen

Utviklingen av mikrobiomet skjer gradvis fra fødselen og i løpet av de første leveårene. Det komplekse økosystemet av bakterier spiller en helt sentral rolle i å holde oss friske.

Hos en ettåring er mikrobiomet uferdig. Det samme er immunsystemet. De to henger nøye sammen.

– Ikke bare mangler vi kunnskap om hvordan mikrobiomet påvirkes hos babyer som har fått penicillin. Det samme gjelder også det såkalte resistomet, påpeker Petersen.

Dette er et reservoar av resistensgener som finnes i mikrobiomet vårt. Genene kan deles mellom forskjellige typer bakterier. En bakterie som er resistent mot antibiotika, kan lett overføre denne egenskapen til andre og sykdomsframkallende bakterier.

Spytt og avføring

For å finne svar tok forskerne prøver av spytt og avføring fra den syke babyen – før penicillinkuren kom i gang, rett etter at all medisin var tatt, og 25 dager etter fullført behandling. Spyttet forteller om sammensetningen av bakterier i munnhulen, mens avføring gir en indiksjon på forholdene i tarmen.

Hva skjedde så i løpet av prøveperioden – hvilke bakterier blomstret opp og hvilke ble det færre av?

– Resultatene forbløffet oss, forteller forskerne.

TOTAL FORANDRING: – Etter bare fem dager med penicillin hos en baby med ørebetennelse, så vi at mengden uheldige bakterier blusset opp. Vi fant også mange flere resistensgener enn før behandlingen startet, forteller Achal Dhariwal, Fernanda Petersen og Kjersti Sturød – som allerede er i gang med flere nye studier av antibiotikaresistens. Foto: Ola Sæther

Forskjellene i hvordan penicillinet virket på bakteriemangfoldet i spyttet sammenliknet med avføringen, var større enn de tre kollegene trodde.

Penicillinkuren påvirket i liten grad sammensetningen av bakteriefloraen i munnhulen til det lille barnet. Én forklaring på det kan være at konsentrasjonen av antibiotika i spytt blir lavere enn i tarm.

Total forandring

Resultatene fra avføringsprøvene viste derimot noe annet.

– Etter bare fem dager med penicellin så vi en total forandring i hvordan mikrobiomet var organisert. Før penicillinkuren hadde barnet en stor mengde av den helsefremmende bakterien Bifidobacterium. Prøvene viser at mengden gikk veldig ned når barnet fikk penicillin. Etter kuren økte den igjen, men ikke til samme nivå som før behandlingen, forteller Petersen.

– Samtidig så vi at bakterier som kan gi sykdom, blomstret opp. Etter fem dagers eksponering for antibiotika var bakterier i familien Enterobacteriaceae, blitt de dominerende. Disse bakteriene opptrer normalt i tarmen hos friske mennesker. Men har du nedsatt immunforsvar, kan de gjøre deg alvorlig syk.

– Verdens helseorganisasjon har gitt nettopp disse bakteriene høyest prioritet i kampen mot antibiotikaresistente bakterier, forteller forskeren.

Undersøkelser som er blitt gjort av bredspektret antibiotika, viser det samme forholdet mellom disse to familiene av bakterier.

– Resultatene fra case-studien vår indikerer at smalspektret antibiotika har mer av de negative effektene vi forbinder ved bredspektret antibiotika enn det vi hittil har trodd.

"Vi så en stor økning i mangfoldet av resistensgener  etter antibiotikabehandlingen." Kjersti Sturød

Påvirker barnet

I sin jakt på resistente gener i spytt og avføring, så forskerne et tilsvarende mønster. Reservoaret av resistensgener, resistomet, i avføringen var mer påvirket enn i spyttet.

– 25 dager etter siste inntak av penicillin, hadde resistomet endret seg markant. Vi så en stor økning i mangfoldet av resistensgener som etter antibiotikabehandlingen, forteller stipendiat Kjersti Sturød på Institutt for oral biologi, som er førsteforfatter til forskningsartikkelen som nylig er publisert.

I starten av behandlingen fant forskerne 7 ulike antibiotikaresistente gener, på slutten var det blitt 21.

– Vi fant fortsatt de resistensgenene vi så ved starten, men nå så vi altså mange flere. Vi vet ikke hva dette kan bety for det lille barnet på sikt. Kommer resistensgenene som kom til under kuren, til å være der lenge? Det vet vi ikke, erkjenner Sturød.

Flere resistente bakterier

Det ser altså ut til at barnet fikk flere resistensgener.

– Vi vet at antibiotika undertrykker normalfloraen. Dermed åpnes en nisje der andre bakterier kan komme inn – og disse bakteriene er gjerne resistente, fortsetter Fernanda Petersen.

En ettåring har ikke etablert en normalflora som beskytter mot infeksjoner.

– Resistente mikrober hos disse små kan påvirke barnas utvikling av en beskyttende normalflora i oppveksten, frykter forskeren.

Må forske mer

– Det er bare ett barn med i undersøkelsen – kan den likevel fortelle oss noe?

– Vi kan ikke bekrefte noen generell hypotese med undersøkelsen vår. Vi har gjennomført studien først og fremst for å rette oppmerksomheten mot noe som bør undersøkes mye nærmere enn det som hittil er blitt gjort. Slike case-studier bidrar til å generere hypoteser som hjelper oss å designe større undersøkelser, gode modeller og dyreforsøk – noe vi allerede er godt i gang med.

 

Ny teknologi akselererer jakten på resistente bakterier

Fernanda Petersens forskergruppe har tatt i bruk ny og avansert teknologi – som de nå gjør gratis tilgjengelig for alle.

Tekst: Trine Nickelsen

Metagenomikk er studiet av alt arvemateriale fra mikroorganismer som finnes i et bestemt miljø, som for eksempel i jord og vann, eller i kroppen vår. Når forskerne bruker metagenomikk trenger de ikke å isolere og dyrke opp enkeltmikrober. 

– Dette er spesielt viktig når vi studerer menneskets mikrobiom, siden mye av det som finnes der, ikke lar seg dyrke i skåler på et laboratorium, påpeker Fernanda Petersen.

Helt ny metode

Da hun og kollegene hadde samlet prøvene fra den ett år gamle babyen med ørebetennelse, bestemte de seg for å bruke såkalt full-metagenom shotgun-sekvensering.

– Da vi startet opp i 2014, fant vi ingen i Norge som brukte denne metoden – som innebærer å rette skytset mot et bredt spekter av gener, uten et spesifikt mål. De fleste studier brukte en annen teknologi, nemlig 16S, som tar utgangspunkt i ett enkelt gen, forklarer Petersen.

Det å se på 16S-gener gir forskerne en pekepinn om hvilken bakterie de har med å gjøre. Men metoden sier ikke noe om alle andre gener som finnes i mikrobiomet.

Finner resistensgener

– Vi samlet altså prøver av spytt og avføring. Vi ville se om vi kunne etablere shotgun metagenomikk for å identifisere alle resistensgenene i barnets mikrobiom. Uheldigvis var det meste av DNA-et i spyttprøvene barnets eget. Det var et problem, forteller Petersen.

Men etterhvert fikk de det til – med god hjelp. Norsk sekvenseringssenter på Ullevål universitetssykehus sekvenserte materialet, og forskerne fikk enorme mengder data som de så skulle analysere. Her trengte de hjelp av bioinformatikken. Mange ulike strategier måtte prøves, etableres og utvikles. Det var ikke enkelt.

– Til slutt fikk vi den nødvendige kompetansen til gruppen vår. Achal Dhariwal, som hadde erfaring med shotgun sekvenserings-analyse fra Canada, ble ansatt. Der hadde han utviklet et nettbasert verktøy til hjelp i mikrobiom-analyser. Det heter MicrobiomAnalyst og gjør det enklere å analysere metagenomdata.

Tilbud til alle

Meste steg er å gjøre verktøyet tilgjengelig for mange flere.

– Som del av sitt PhD-prosjekt på Institutt for oral biolgi, utarbeider Dhariwal nå et nettbasert program som gjør det enklere for forskere som har bakgrunn fra andre disipliner enn bioinformatikk å tolke resistomdata. Metoden og verktøyet regner vi med å publisere i løpet av noen måneder – og programmet vil være gratis tilgjengelig for alle.

–Med dette håper vi at også andre forskere lettere vil komme i gang med studier av resistensgenene som finnes bakteriefloraen vår. Selv er vi i gang på ulike pasientgrupper både i og utenfor Norge.

Av Trine Nickelsen
Publisert 27. feb. 2020 09:37 - Sist endret 27. feb. 2020 10:13
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere