Dødt hjernevev fra Amsterdam kan gi nye svar om demens-sykdommer

Lasse Pihlstrøm avslører nye hemmeligheter i demenssykdommer ved å studere hvilke gener som er skrudd av og på i hjernevevet til 500 døde nederlendere.

TUNGE ANALYSER: Lasse Pihlstrøm kombinerer genetiske og epigenetiske undersøkelser i laboratoriet med tunge, statistiske analyser på universitetets tungregnemaskin for å finne nye svar på demensgåten. Foto: Ola Sæther.

Takket være hjernebanken i Amsterdam, som har lagret hjerneprøver til en mengde døde pasienter, er demensforsker Lasse Pihlstrøm i gang med å avsløre nye molekylære detaljer til de to sykdommene Parkinsons sykdom og Lewy-legeme-demens.

Kjennetegnet til Parkinsons sykdom er motoriske problemer i nervesystemet som fører til skjelvinger og stive og langsomme bevegelser og etter en del år demens. Sykdommen ble på begynnelsen av attenhundretallet oppkalt etter den britiske legen James Parkinson. Tidlig på nittenhundretallet beskrev den tysk-amerikanske nevrologen Frederic Lewy at Parkinson-pasientene hadde noen unormale klumper i hjernecellene.

Den andre sykdommen, Lewylegemedemens, oppkalt etter Frederic Lewy, fører til de samme forandringene i hjernecellene. De to sykdommene er nært beslektet, men tilstanden regnes som Lewy-legeme-demens hvis pasienten blir dement innen et år.

– Vi vet også at en spesiell gruppe hjerneceller med mørk farge øverst i hjernestammen går til grunne og blir borte. Disse cellene har som oppgave å forsyne bestemte hjerneområder med signalstoffet dopamin.

Samme eller forskjellige sykdommer?

Det er ikke mulig å skille de to sykdommene fra hverandre ved å studere hjerneskadene i mikroskop. Fagmiljøet diskuterer derfor om det er snakk om to sykdommer eller samme sykdom med ulike forløp.

– Det kan tenkes at vi snakker om samme sykdom som begynner i ulik rekkefølge ved at noen får demens først og deretter motoriske problemer, mens andre starter med de motoriske problemene. For å skjønne sykdommene og hvordan de slekter på hverandre, må vi se på de molekylære årsakene, poengterer Lasse Pihlstrøm.

Moderne gensjekk

Da må forskerne studere sykdommene på gennivå. Forskere har funnet mange genetiske risikofaktorer for demenssykdommene; nitti vanlige genvarianter er kjent for å påvirke risikoen for Parkinsons sykdom. Hver av disse genvariantene påvirker bare svært lite.

Selv om forskerne har funnet disse genvariantene, vet de fortsatt ikke hva som skjer og hvilke prosesser som ødelegger hjernecellene.

For å finne ut av dette må forskerne gå enda dypere ned i materien. Det er her Lasse Pihlstrøm har kommet inn på banen.

Han mener det ikke er nok å se på genene, men at det også er nødvendig å ta hensyn til epigenetikken. Epigenetikk kan sammenlignes med en avansert lysbryter i heimen din. Lysbryteren gjør det ikke bare mulig å slå av og på lyset, men også å styre hvor sterkt eller svakt lyset skal være. Sånn er det også i epigenetikkens verden. Takket være epigenetikken er det mulig både å skru av og på gener og å styre effekten på de enkelte genene.

Selv om alle cellene våre har den samme genetiske oppskriften, fungerer cellene våre ulikt. Forklaringen er at epigenetikken er ulik fra celle til celle.

Og det som er vel så viktig: I motsetning til genene, som ikke endrer seg igjennom hele livet, kan miljøpåvirkninger føre til at epigenetikken endrer seg underveis.

Det finnes en rekke epigenetiske verktøy i cellene våre. Lasse Pihlstrøm sammenligner mangfoldet av disse verktøyene med bokmerker i en bok.

– For å styre hvilke sider du skal lese kan du for eksempel bruke fargerike papirstrimler, lime sammen sider eller lage eselører.

Yndlingsmetoden

En av de mange epigenetiske verktøyene kalles for DNA-metylering. Som genetiker er Lasse Pihlstrøm spesielt interessert i nettopp denne mekanismen. Forklaringen er at det er mulig å bruke nøyaktig den samme teknologien til å avdekke DNA-metyleringen som genetikerne bruker til å studere DNA-sekvenser. Det er bra. Pihlstrøm kan derfor bruke den genteknologien som allerede finnes i dag.

Pihlstrøm har likevel en enorm utfordring. For å finne de epigenetiske forklaringene på de to demenssykdommene, må Pihlstrøm studere hjerneceller.

– Det er mye enklere å ta genetiske enn epigenetiske prøver når vi studerer hjernesykdommer.

Ettersom genomet i alle cellene våre er likt, er det svært enkelt å ta en genprøve. Genene fra en spyttprøve er de samme som i hjernecellene våre. Du kan derfor sjekke genene i hjernen din ved å skrape en vattpinne inne i munnhulen. Så enkelt er det ikke med en epigenetisk prøve.

Hjernebanken i Amsterdam

Det er ikke mulig å stikke en nål inn i hjernen på levende pasienter for å ta ut en liten vevsprøve. Den eneste muligheten til Pihlstrøm er å ty til døde hjerneceller. Her har han fått hjelp av hjernebanken i Amsterdam. De har sendt ham hjerneceller fra 500 avdøde pasienter med og uten demens, slik at han kan sammenligne epigenetikken til både syke og friske personer.

Selv om Pihlstrøm undersøker «bare» 500 hjerneprøver, er den samlete datamengden av de genetiske og epigenetiske opplysningene svært store. For hver pasient er det snakk om nesten én million molekylære punkter.

Pihlstrøm må med andre ord finne den statistiske sammenhengen fra en halv milliard datapunkter. Da må han ty til store bioinformatiske beregninger på universitetets tungregnemaskin.

Eksperimentet har et såkalt hypotesefritt studiedesign. Det betyr at Pihlstrøm ikke bare ser på spesifikke områder i genomet, men på hele arvestoffet sammenlagt. Det vil si at han kan finne epigenetiske endringer i områder i genomet som han ikke hadde sett for seg på forhånd. Eller for å bruke metaforen hans: «Vi kan med dette studiedesignet skyte med hagle og gå bredt ut» for å lære om de grunnleggende sykdomsprosessene i hjernen og identifisere hvilke nøkkelpunkter i DNA-sekvensen som bør ha høyere eller lavere DNA-metylering.

Fremtidshåpet

Håpet hans er at andre forskningsmiljøer skal følge opp resultatene hans og etter hvert lande på en medisin som kan styre DNA-metyleringen i hjernen. Det er likevel langt frem.

– Vi må vite mer om det store puslespillet. Andre forskere må tolke funnene våre før man kan si noe mer konkret om sykdomsrisiko.

Kanskje kan dette føre til medisinske eksperimenter på celler og dyr.

– Først når alt dette er i boks, kan det tenkes at legemiddelindustrien vil plukke opp ideen, forteller Lasse Pihlstrøm, som i dag er veileder for tre stipendiater på UiO, samtidig som han er forsker på Nevrologisk avdeling ved Oslo universitetssykehus. Forskningen hans har fått støtte fra Nasjonalforeningen for folkehelsen, som fikk penger fra TV-aksjonen i 2013 for å bedre livskvaliteten til dem som er rammet av demens.

Av Yngve Vogt
Publisert 31. aug. 2021 06:42 - Sist endret 31. aug. 2021 06:42
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere