Slik leter Guttorm Haraldsen etter persontilpasset medisin mot leddgikt

Dagens medisiner fungerer ikke bra nok for hver femte pasient med leddgikt. Fremtiden deres er smertefull og invalidiserende. Nå gir ny forskning håp.

TRENGER PASIENTER: – Vi trenger å få tak i pasienter så tidlig som mulig i sykdomsprosessen deres, forteller Guttorm Haraldsen. Foto: Yngve Vogt

Takket være dagens medisiner er hverdagen blitt bedre for de fleste leddgiktpasienter. Ved å prøve ut flere medisiner kan et sted mellom 75 og 80 prosent av alle pasienter få hjelp. For den resterende pasientgruppen er det dessverre ikke så lett å finne noen god behandling. Det er nettopp dette som professor Guttorm Haraldsen på Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo har villet gjøre noe med. Han tar nå i bruk helt nye vitenskapelige metoder for å finne en persontilpasset behandling som kanskje kan hjelpe flere pasienter med leddgikt. Det trengs.

Spiser opp beinvevet

Leddgikt er en lumsk sykdom der immunforsvaret har gått berserk. Eller for å si det på en litt penere måte: Leddgikt skyldes at immunforsvaret overreagerer.

– Problemet er ikke at det oppstår betennelse i leddene, men at betennelsen ikke gir seg.

Alle ledd er pakket inn i kapsler. På innsiden av kapslene er det en tynn membran. Det er denne membranen som blir betent og svulmer opp hos pasienter med leddgikt.

Immunsystemet aktiverer noen storspisende celler som kalles for makrofager. Makrofagene har som oppgave å kvitte seg med de cellene som ikke hører hjemme i kroppen. Men for leddgiktpasientene går det galt. Makrofagene danner noen celler som kalles osteoklaster. De herjer i leddene. Det er ingen fornøyelse. Osteoklastene har spesialisert seg på å spise bein. Samtidig dannes det noen antistoffer som holder denne feilaktige responsen ved like.

Når leddene er betente over lang tid, blir de stive. Da er den eneste behandlingen protese.

– Vi kan ikke ha det slik at hver femte pasient blir så syk at han i verste fall må ha kunstige ledd. Det er viktig å kunne behandle alle. Samtidig er det viktig å vite hvilke medisiner som vil virke best, før vi starter behandlingen.

Ferske pasienter

Guttorm Haraldsen er i gang med å forske på pasienter som ikke responderer på dagens behandling. For å få tak i disse pasientene samarbeider han med Revmatologisk avdeling på Diakonhjemmet sykehus i Oslo.

Diakonhjemmet sykehus har tett kontakt med allmennpraktiserende leger i Oslo-området.

De sender pasienter med hevelser i ledd til sykehuset med en gang. Da er de på sykehuset allerede etter noen få dager.

– Dette er en av kjepphestene våre. Vi trenger å få tak i pasienter så tidlig som mulig i sykdomsprosessen deres.

Guttorm Haraldsen leter både etter pasienter som reagerer veldig godt på en behandling som kalles for TNF-hemmere og pasienter som bare i liten grad reagerer på behandlingen.

Behandlingen med TNF-hemmere, en immundempende behandling, ble tatt i bruk i Norge allerede i 1999.

– Vi vet ikke hvorfor den ikke fungerer på alle pasienter.

I første runde ønsker ikke Haraldsen å analysere prøver fra pasienter som bare reagerer sånn passe på behandlingen. Da blir det vanskelig å tolke resultatene.

Uten kortison

Han ønsker heller ikke at pasientene har fått kortison-behandling.

– Kortison er et fantastisk legemiddel og fungerer som en slegge mot alle typer betennelse, men har sine bivirkninger, slik som beinskjørhet. Man kan derfor ikke gi så mye kortison som leddgikt-pasientene gjerne skulle ha hatt.

Uheldigvis – for Guttorm Haraldsen – slukker kortisonen brannen.

– Vi ønsker ikke at betennelsesprosessen skal slukkes. Da er det ikke mulig å studere effekten av TNF-behandlingen.

Haraldsen er derfor nødt til å få tak i pasienter som ennå ikke er behandlet med kortison. Eller for å si det i klartekst:

– Vi ønsker bare å få tak i de pasientene som nettopp er blitt syke og som samtidig har det som vi fagfolk kaller for en aktiv inflammasjon.

Vevsprøver

For å sjekke hvordan behandlingen har fungert, skal Revmatologisk avdeling på Diakonhjemmet sykehus ta vevsprøver av ledd-betennelsen til pasientene både før og etter behandlingen. Som forsker i eksperimentell patologi er Haraldsen ekspert i å tolke vevsprøver. Dette er en av forklaringene på at Haraldsen forsker på leddgikt.

– Diakonhjemmet sykehus er det første sykehuset i landet som har utstyret og kompetansen som trengs for å ta vevsprøver (biopsi på fagspråket) fra ledd, forteller overlege og forsker Hilde Berner Hammer ved Revmatologisk avdeling på Diakonhjemmet sykehus. Hun er også professor II i revmatologiske sykdommer ved Universitetet i Oslo.

Forskningsprosjektet trenger 20 pasienter som viser god respons på behandlingen og 20 pasienter som ikke reagerer på medisinen.

– Vi skulle gjerne ha undersøkt mange flere pasienter, men det handler om kostnader, beklager Haraldsen.

Hver molekylærbiologiske undersøkelse koster 50 000 kroner. Det må tas to undersøkelser av hver pasient, både før og etter behandlingen. Det blir mange millioner til sammen. Da er det kanskje ikke så rart at Haraldsen må være nøye på hvilke pasienter han ønsker å undersøke nærmere.

Først når han vet hvilke pasienter som responderer på medisinen eller ei, kan han starte med de rådyre undersøkelsene.

Moderne undersøkelse

Ettersom ingen vet hvilke gener som har med sykdommen å gjøre, må han sekvensere hele transkriptomet, som inneholder alle RNA-molekylene. Dette er de sekvensene i genomet som er koder for proteiner. Den dagen han vet hvilke gener han skal se på, er det nok å se på disse i fremtidige undersøkelser.

Han undersøker alle celletypene i vevsprøven enkeltvis. Poenget er å finne samspillet mellom immuncellene og de vevsresidente cellene (de cellene som er i vevet fra før av).

For å få dette til tar han i bruk det som kalles for en singlecelle-metode. Denne molekylærbiologiske metoden er blitt kåret til årets metode i Science to ganger. Metoden gjør det mulig både å se på hvilke gener som er aktivert og å se på det som kalles for kromatinet.

Pakker ned gener

Kromatinet pakker ned DNA-et rundt proteiner som kalles histoner, slik at det ikke tar så mye plass i cellekjernen.

Aktiviteten i genene er avhengig av hvordan de er pakket inn. Desto mer de er pakket inn, desto mindre aktive er genene.

– Det er stor interesse for å utvikle medikamenter som kan pakke opp eller inn kromatin selektivt. Vi ønsker å finne de komponentene i DNA-maskineriet som gjør at vi kanskje kan håndtere de genene som er ansvarlige for eller holder betennelsesprosessen ved like, samtidig som de andre genene ikke skal røres.

Tanken hans er å finne sammenhengen mellom hvilke gener som blir pakket ut eller ei, avhengig av om pasientene reagerer på TNF-behandlingen. Eller for å si det med andre ord:

– Vi ønsker å se på hvordan innpakningen av kromatinet til de to pasientgruppene er forskjellige og hvordan denne innpakningen endrer seg under behandlingen.

På denne måten kan Haraldsen kanskje finne ut av hvordan alle pasientene kan få glede av en behandling mot leddgikt.

Eksisterende medisin

– Når vi har funnet frem til hvilke markører vi ser etter, kan vi si hva slags medisin de bør ha. I dag finnes det en mengde medisiner å velge imellom. Problemet er at vi ikke vet hvilke vi skal velge.

Det kan tenkes at undersøkelsen gjør det mulig å bestemme seg for om pasienten burde få en medisin som temmer T-cellene eller B-cellene i immunforsvaret.

Når Haraldsen har funnet de molekylære markørene som skiller mellom de pasientene som responderer og de som ikke responderer på TNF-behandlingen, kan han bruke et utvalg av disse markørene og teste dem ut på de pasientene som bare delvis responderer på behandlingen. Overlegen på Revmatologisk avdeling ved Diakonhjemmet sykehus har store forventninger.

– I dag får alle pasientene samme behandling, i en bestemt rekkefølge, basert på pris. Håpet vårt er at vi om noen år, ved å se på celletypen fra biopsien, kan se hva slags medikamenter som er riktige for den enkelte pasient, forteller Hilde Berner Hammer.

Nytt legemiddel

Som om dette ikke er nok, er Haraldsen også i gang med å utvikle et nytt legemiddel mot leddgikt. Håpet hans er å finne et legemiddel som nettopp kan hjelpe de pasientene som ikke blir bedre med dagens behandling. Dette har han jobbet med i mer enn tjue år.

Det finnes noen signalstoffer, cytokiner, som immuncellene bruker for å kommunisere med hverandre og med andre celler.

En av stipendiatene til Haraldsen, Eirik Sundlisæter, slo for noen år siden fast at et signalsystem som kalles for Notch, både styrer produksjonen av og responsen på cytokiner. Spørsmålet deres var:

– Hva skjer om vi aktiverer cellene samtidig som vi hindrer at det kommer Notch-signaler inn i dem?

Ved å sjekke disse cellene fra navlesnorer, oppdaget en gruppe stipendiater at Notch-signalene dempet mer av den kroniske betennelsen enn av den akutte betennelsen. Dette skjedde nettopp ved at kromatinet endret seg.

– Det er bra! Selv om det gis en immundempende behandling mot en kronisk betennelse, ønsker vi selvsagt at immunforsvaret fortsatt skal håndtere sår i fingeren, sier Haraldsen.

I samarbeid med Max Planck-instituttet i Münster i Tyskland fulgte de opp med videre studier på pattedyr. Dyrene fikk uheldigvis problemer med tarmen.

Det var da de kom frem til at de kunne bruke antistoffer som hemmet én og én reseptor. Stipendiat Stig Krüger har oppdaget at de kan gi antistoffer til mus uten å skape problemer for tarmen, samtidig som medisinen demper betennelsen i leddet.

Forskningsrådet har støttet ham med tolv millioner kroner. For å komme videre må han samarbeide med legemiddelindustrien.

Mentorer

En av mentorene hans er daglig leder Esben A. Nilsen på Sharelab, et moderne innovasjonslaboratorium på Blindern der forskere møter bedriftsutviklere og investorer. Målet deres er å skape nye kommersielle arbeidsplasser innen bioteknologi.

– Pasienter med leddgikt og autoimmune sykdommer har store, udekkete medisinske behov. Markedet er stort. De som lykkes med slik medisin, kan bli store. Ambisjonene til Haraldsen er å starte et bioteknologiselskap på sikt. Vi har diskutert fag, patentbeskyttelse og nøkkelforsøk med ham. Gjennom nettverket mitt har han også fått kontakt med internasjonal industri, poengterer Esben A. Nilsen.

Guttorm Haraldsen er også tatt opp på universitetets innovasjonsprogram i livsvitenskap, Spark Norway. Nåløyet er trangt. De tar bare inn en håndfull prosjekter hvert år. Her får forskerne egne mentorer fra industrien.

– Prosjektet hans er lovende. Innovasjon er ofte en ny verden for akademikere. Her møter forskerne industri og får mange nyttige kontakter. Vi ser at deltakerne raskt endrer tankesett. Nå blir de mer trygge på andre deler av innovasjonsarbeidet, slik som markedsforståelse, finansielle aspekter og det som industrien ønsker. Vi hjelper dem også med å komme i kontakt med relevante investorer, poengterer lederen for Spark Norway, Morten Egeberg.

Guttorm Haraldsen får også drahjelp av Inven2, innovasjonsselskapet til UiO og OUS. Eirik Torheim i Inven2 minner om at veien er lang for å få et nytt legemiddel på markedet. Han sier det er viktig å få til et samarbeid med industrien og at den mest effektive fremgangsmåten ofte er å gi industrien frie tøyler til å utvikle legemiddelet videre. For å kunne få til en slik avtale må Haraldsen først utvikle et potent legemiddelmolekyl.

– Det er ingen garanti for suksess, men med den kompetansen og erfaringen som forskerne har bygd opp så langt, og med de samarbeid som allerede er inngått, er vi forsiktig optimistiske om at de får det til, påpeker Eirik Torheim og legger til:

– Dersom forskerne lykkes med å få det nye legemiddelet på markedet, kan det komme mange pasienter til gode. Bare innen leddgikt er det flere millioner mennesker på verdensbasis som ikke har effekt av den eksisterende behandlingen. Det kommersielle potensialet er dessuten stort. Globalt omsetter dagens leddgiktlegemidler for over 20 milliarder dollar årlig.

Av Yngve Vogt
Publisert 28. okt. 2021 06:57 - Sist endret 28. okt. 2021 06:57
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere