Fremtidens vaksine mot livsfarlige og resistente bakterier

Ved å studere alle genene i en bakterieart og hvordan de endrer seg over tid, er det mulig å lage bedre vaksiner mot livsfarlige bakteriesykdommer.

BAKTERIEKOMMUNIKASJON: Bakteriene har den sinnrike muligheten at de kan dele genetisk informasjon for å beskytte seg mot antibiotika og andre «farer». Det gjør det vanskeligere å ta knekken på resistente bakterier. Foto: NTB/Scanpix

Resistente bakterier tar stadig flere liv. For seks år siden slo en britisk ekspertgruppe fast at ti millioner mennesker ville dø av resistente bakterier frem til 2050 dersom verden ikke klarte å samle seg om en global kamp mot disse bakteriene. Mange kritiserte ekspertene og mente de svartmalte fremtiden. Den gangen døde 700 000 mennesker i løpet av et år. Dødstallene endret seg raskt til det verre. Ifølge de nyeste tallene fra Lancet døde 1,3 millioner av resistente bakterier i 2019. Sannsynligheten er til stede for at antallet vil øke enda mer.

Problemet blir stadig større, særlig i land der det ikke er strenge restriksjoner på bruken av antibiotika. Jo mer slepphendt bruk, desto lettere sprer de resistente bakteriene seg. For eksempel har nitti prosent av barna som havner på sykehus i Kambodsja, multiresistente bakterier i tarmen.

De fleste dødsfallene skjer i den tredje verden. Men heller ikke Europa er beskyttet mot de farlige bakteriene. Her er sykehusbakteriene den store trusselen.

Foruten flere sykehusbakterier har Verdens helseorganisasjon (WHO) en liste over resistente E.coli-bakterier som det er nødvendig å finne nye medisiner imot. Disse bakteriene har den uheldige evnen at de kan danne enzymer som spalter nesten all antibiotika.

Hvis bakteriene havner i blodbanen og immun - forsvaret ikke klarer å slå dem tilbake, kan det føre til blodforgiftning. Tilstanden kan bli livstruende på noen få timer.

Vil forebygge infeksjoner

I stedet for å gi antibiotika den dagen ulykken er ute, er tanken til professor Jukka Corander å forebygge infeksjoner.

– Det er mye bedre å beskytte seg på forhånd enn å vente til det oppstår en infeksjon. Når vi skjønner i detalj hvordan en bakteriepopulasjon fungerer i samspill med immunforsvaret, er det mulig å utvikle nye vaksiner for å hindre disse infeksjonene, forteller Jukka Corander, som er en av verdens fremste forskere på å avsløre bakterienes genetiske liv.

Han er tilknyttet Oslo Centre for Biostatistics and Epidemiology (OCBE) som er en del av Institutt for medisinske basalfag, og Big Insight, et senter for forskningsdrevet innovasjon ved UiO.  De utvikler nye, sofistikerte og statistiske metoder for å analysere enormt store datamengder. Corander har i 15 år utviklet stadig ny statistikk for å beskrive evolusjonen til bakterier og hvordan og hvorfor bakteriegenomer har endret seg over tid.

Nå har Jukka Corander vist hvordan det er mulig å utvikle nye vaksiner mot resistente bakterier.

Avansert bakteriegenom

Det er krevende å slåss mot bakterier. Genomvariasjonen i bakterier er mye større enn hos oss mennesker. Mens 99,9 prosent av genomet til hvert eksemplar av oss mennesker er likt over hele verden, er variasjonen langt større mellom bakterier. Her kan det innen en art være variasjon i så mye som halvparten av genomet.

– Det kan derfor være store genetiske forskjeller mellom de ulike typene av E.coli-bakteriene som fører til infeksjon i blodbanen. Vi forsker på hvordan de genetiske mekanismene påvirker variasjonene i bakteriepopulasjonene, hvorfor noen bakterier sprer seg lettere mellom mennesker og hvorfor de klarer å overleve i ulike miljøer, forteller forskeren.

– Etter at vi har fått muligheten til å sekvensere hele genomet av enkelte bakterier, har vi fått et mye mer nyansert bilde. Det er visse bakterier som er flinkere enn andre til å ta opp resistensgenet. Spørsmålet vi har stilt oss, er hvorfor visse typer bakterier kan bli multiresistente og andre ikke.

STATISTIKER: Jukka Corander avslører den genetiske utviklingen til farlige bakterier ved å knuse store datamengder med nye algoritmer og nye statistiske metoder. Foto: Mona Mehus/UiO

Bakterier utveksler gener

For å finne ut av dette bruker Jukka Corander den aller nyeste teknologien. Da er det ikke nok å kartlegge genene i bakteriene. Han må også kartlegge plasmidene. Plasmider er små ringformete DNA-strenger som bare finnes i bakterier. Plasmidene er svært nyttige for bakteriene. Bakteriene bruker plasmider til å overføre arvestoff seg imellom. Det gjør det mulig for dem å lære hverandre opp til å bli motstandsdyktige mot antibiotika. Tenk deg om vi mennesker hadde hatt den samme egenskapen! Se for deg at du har et gen som beskytter deg mot en farlig sykdom. Når du møter noen du er glad i, hadde du – hvis du hadde vært en bakterie – kunnet gitt denne beskyttelsen videre.

Jukka Corander prøver nå å kartlegge alle gener og plasmider i E.coli-bakteriene som blir samlet inn fra norske sykehus av Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM). Takket være helt ny teknologi er det mye lettere å analysere dette i dag enn for bare noen få år siden.

Som du kanskje kjenner til, består en DNAstreng av en rekke basepar, satt sammen av byggeklossene adenin, tymin, guanin og cytosin, med forkortelsene A, T, G og C. Rekkefølgen på disse byggesteinene er oppskriften på alle levende organismer, og da snakker vi selvsagt også om både mennesker og bakterier.

Mens vi mennesker har 3,3 milliarder basepar i DNA-et vårt, har bakteriene et sted mellom én og ti millioner basepar. Lengden på plasmidene varierer mellom noen tusen til en halv million basepar.

Supermoderne teknologi

Og nå kommer noe som er svært viktig: Ingen teknologier klarer å lese hele DNA-strengen på én gang, bare små deler om gangen. Det betyr at laborantene må skjære DNA-strengen i små biter. For 15 år siden måtte bitene skjæres så små at de bare ble 25 basepar lange. Med dagens teknologi holder det å kutte dem opp i en lengde på opptil 150 basepar.

Det å legge sammen alle bitene i rett rekkefølge er et enormt puslespill.

Corander bruker nå en ultramoderne metode utviklet av Oxford Nanopore Technologies. Den gjør det mulig å koble sammen biter som er fra noen tusen og til flere hundre tusen basepar lange.

– Tidligere var det vanskelig å skille mellom gener og plasmider. Nå kan vi omsider få et komplett bilde av variasjonen mellom to bakterier.

Trikset er svært tunge beregninger på datamaskinen. Matematisk sett er beregningene nesten de samme som før, men med den nye avlesningsmetoden blir resultatene langt mer presise.

Beregner bakterieevolusjonen

Når alle bitene er lagt sammen, starter det omstendelige arbeidet med å analysere genomet.

Corander rekonstruerer evolusjonshistorien for å beregne hva som har skjedd når en bakterie sprer seg.

– DNA-strengen er et arkiv over hva som har skjedd flere år tilbake. Vi kan beregne hva som har skjedd, vite hvor bakteriene stammer fra og hvordan bakteriene er blitt som de er i dag.

Forskningsteamet som Jukka Corander leder, har laget helt nye beregningsmetoder der de med

intens bruk av datakraft prøver å finne ut hva som driver frem de ulike egenskapene i bakteriene.

Det finnes kloner av bakterier som har spredt seg globalt.

– Vi ønsker å forstå de genetiske årsakene til hvorfor disse klonene er så fremgangsrike.

Dette har noen ganger vært svært regnekrevende. For å speede opp beregningene har Jukka Corander, takket være maskinlæring, optimert algoritmer som er 10 000 ganger raskere enn tidligere. Likevel krever beregningene fortsatt store dataressurser.

Når han har full oversikt over mekanismene og vet hvordan de farlige bakteriene har utviklet seg, kan han forutsi hvordan bakterien sprer seg, og hvordan bakteriepopulasjonen blir i fremtiden. Tanken hans er å bruke denne kunnskapen til å lage vaksiner som kan beskytte oss bedre mot visse bakterier.

Hvis en vaksine skal kunne fungere over flere år, må den delen av bakteriene som man bruker for å trene opp immunforsvaret, ikke endre seg for raskt.

– Vaksinen vil fungere godt om den er langtidsbeskyttende mot en slik bakterie.

Det er også nødvendig å tenke på en annen ting:

– Det er ingen vits i å lage gode vaksiner mot én type bakterie, hvis det kommer en ny bakterie som er like god til å forårsake sykdommen. Det er dyrt og tidkrevende å utvikle vaksiner. Hvis vaksinen bare fungerer i ett år, er det nesten garantert at vaksinen ikke blir noen suksess.

Når forskerteamet hans har skjønt mekanismene for hva som gjør en bakterie fremgangsrik, og når de har sett på hvilke deler av bakterien som ikke endrer seg for mye, er det mulig å lage en vaksine som trener opp immunforsvaret til å angripe bakteriene på rett sted.

Sjeldne bakterier kan overta

Corander har også brukt en matematisk modell til å se på hva som skjer når befolkningen vaksineres mot pneumokokker. Pneumokokker er en farlig bakterie som blant annet kan føre til hjernehinnebetennelse, lungefeber, øreinfeksjon og blodforgiftning.

Hvis vaksinen beskytter mot sju varianter av en pneumokokkbakterie, skulle man tro at variant nummer åtte på listen ville ha blitt den vanligste etter at vaksinen var blitt tatt i bruk.

– Det skjedde ikke. Vi fant en mekanisme i pneumokokkbakterien som gir den en fordel hvis varianten er sjelden.

Det finnes altså en genetisk mekanisme som gjør at vaksiner kan føre til at sjeldne varianter blir vanlige.

– Modellen vår forklarer hvorfor. Vaksinen skaper et tomrom som fylles av andre bakterievarianter. Vi har sterke indikasjoner på at det samme kan skje i andre bakteriearter, slik som E.coli. For å unngå at de sjeldne variantene vokser, er vi nødt til å lage annerledes vaksiner. Vi har nå laget en modell som kan optimere vaksinene.

Corander påpeker også noe annet viktig:

De vanligste pneumokokkbakteriene som kan føre til alvorlige sykdommer i USA, er ikke nødvendigvis de samme i andre land.

– For å få maksimal effekt må man optimere vaksinen med genomdata fra befolkningen. I USA er dagens pneumokokkvaksine nesten optimal, fordi USA baserte seg på amerikanske data da de utviklet vaksinen. Vi viser med modellen vår at denne vaksinen sannsynligvis ikke virker så godt i land som Thailand, fordi bakteriepopulasjonen der er annerledes. En vaksine kan presse frem andre farlige og sjeldne varianter.

Designer bedre vaksiner

Ved å kombinere kunnskapen fra bakteriegener, populasjonsmodeller og laboratoriescreening av effektive antigener leter altså Jukka Corander etter så lovende vaksiner som mulig. De to største prosjektene akkurat nå er vaksiner mot kjønnssykdommen gonoré og en bakterie kalt Pheiffers bakterie, som ofte er årsaken til luftveisinfeksjoner, ørebetennelse og hjernehinnebetennelse, særlig hos barn.

– Økende antibiotikaresistens hos begge disse bakterieartene er et globalt problem. Det eksisterer ingen vaksiner mot dem i dag.

Av Yngve Vogt
Publisert 9. nov. 2022 08:33 - Sist endret 9. nov. 2022 14:09
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere