print logo

Modellerer signalkaos i hjernen

Signalkaos mellom hjernecellene kan føre til alvorlige skader. Medisinerne vet ikke nok. Nå har de bedt matematikere om hjelp.

HJERNEMATEMATIKK: Medisinprofessor Niels Christian Danbolt har bedt matematikkprofessor Kenneth H. Karlsen om hjelp til å modellere signalkaoset i hjernen. Foto: Yngve Vogt

Hjerneforsker har nå bedt matematikere om hjelp til å forstå hvordan signalkaos i hjernen kan føre til alvorlige hjerneskader.


Hjerneceller bruker kjemiske signalstoffer for å kommunisere med hverandre. I motsetning til radiosignaler, som forsvinner av seg selv, må hjernen selv sørge for at signalstoffene blir fjernet etter bruk. Hvis ikke, hoper signalstoffene seg opp. Det er svært uheldig. Hjernen kan bli skadet. Noen får epilepsi. Andre blir sterkt handicapet eller senile. Noen ganger er signalkaoset så kraftig at pasienten dør. Selv et enkelt slag i hodet kan starte et kaos av signaler som forverrer den opprinnelige tilstanden.
 

– Vi sliter med å forstå selv de mest grunnleggende prosessene i hjernen. Ettersom signalstoffene har hele hjernen som arena, er det vanskelig å studere samspillet mellom alle de ulike prosessene i et laboratorium. Mye av det som skjer i hjernen, påvirker andre områder i hjernen. Hvis et sted i hjernen blir forstyrret, kommer mye ut av balanse. Dette klarer vi ikke å forstå uten matematisk hjelp. Vi vil derfor bruke matematikk til å forstå hvordan signalstoffene forplanter seg i hjernen og hvordan vi kan bryte de onde sirklene som forverrer en hjerneskade, forteller professor Niels Christian Danbolt på Det medisinske fakultet ved Universitetet i Oslo. Han er en av universitetets fremste eksperter i signalprosessering i hjernen.


Han samarbeider nå med CMA, som er et senter for fremragende forskning ved Universitetet i Oslo. De er verdensledende i anvendt matematikk og har frem til i dag spesialisert seg på beregningsorientert matematikk i fysikk og astrofysikk.


Nå ønsker matematikkprofessor ved senteret, Kenneth H. Karlsen, sammen med statistikkprofessor Ørnulf Borgan på Matematisk institutt at matematikere og statistikere skal inngå et nært samarbeid med medisinere og biologer for å løse grunnleggende problemer innenfor livsvitenskap.

Fysikken og matematikken har hatt et ekteskapelig forhold i 400 år. Fysikken har drevet frem matematikken.


– Store deler av den moderne matematikken er utviklet for å løse fysikernes grunnleggende problemer, forteller Kenneth Karlsen.


Nå ønsker matematikerne et tilsvarende driv fra livsvitenskapen.


– Det har skjedd en rivende utvikling i matematikk og beregningsorienterte metoder, som livsvitenskapen ikke er klar over. I biologi og medisin mangler forskerne ofte en grunnleggende, matematisk modell som er enkel og som likevel beskriver virkeligheten. Modellene må ofte bygges opp fra bunnen av. Da trenger vi et helt nytt repertoar av matematiske verktøy.
 

Lite forstått

Det holder ikke lenger med tradisjonell matematikk og statistikk. Mange forskere i livsvitenskap kjenner til grunnleggende matematikk, sannsynlighetsteori og statistikk, og de klarer å sette opp ordinære differensialligninger, det vil si ligninger som tar hensyn til at noe endrer seg over tid.


Problemet er at romlige problemstillinger, slik som signalkaos i hjernen, krever langt mer avansert matematikk. Da må matematikerne ty til noe de kaller for deterministiske og stokastiske, partielle differensialligninger.


Mange av disse ligningene er lite matematisk forstått. Og selv om matematikerne klarer å bevise at ligningene er løsbare, er de umulige å løse med papir og blyant. Matematikerne må derfor utvikle helt nye, numeriske algoritmer for å kunne løse ligningene på kraftige datamaskiner.


Forenkler komplekst kaos

Medisinere har de siste årene samlet inn store mengder informasjon om hjernen. Når matematikerne skal modellere signalkaos i hjernen, er det ikke mulig å ta med all informasjonen. Da blir den matematiske modellen for kompleks. Forenkling er viktig.
 

Og selv en forenklet beskrivelse av hjernen viser hvor kompleks den er. Hjernen er ikke bare et nettverk av nervefibre, men også et nettverk av biokjemiske og immunologiske prosesser som gjensidig påvirker hverandre. Hjernen sender ut og fjerner signalstoffer. Hjernecellene sender ut elektriske impulser via nervetrådene til resten av kroppen.Og hvis man skal gå enda mer detaljert til verks: Hjernecellene har hundrevis av sensorer, populært kalt for reseptorer i medisinske kretser, for å fange opp de kjemiske signalene. Hjernecellene har også svært mange ioneganger som styrer de elektriske ladningene. Og det fins 400 ulike transportproteiner som rydder opp rundt cellene og fjerner signalstoffene etter bruk. Transportproteinene er for øvrig også nødvendige for at hjernecellene skal klare å ta opp næringsstoffer. Dessuten fins det tusenvis av andre proteiner i hjernen. Hver av dem har sin helt spesielle funksjon.


– Vi klarer ikke å kartlegge alt, men vi må finne det viktigste. Modellene vil gi en pekepinn på hva vi må lete etter. Vi må plukke ut de proteinene som betyr mest for effekten av signalkaoset. Et av spørsmålene våre er hvor mye signalstoffene kan endre seg fra normalen. Signalstoffene regulerer blant annet personligheten din, forteller Danbolt.


Han er spesielt interessert i å studere signalstoffene glutamat og gamma-amino-smørsyre (GABA), og de transportproteinene som har som oppgave å hemme disse signalstoffene.


– Dette er komplisert. Det finnes fem forskjellige transportører som ene og alene kontrollerer glutamat. Og vi har fire transportører som kontrollerer GABA.


Pumpene som inaktiverer signalstoffene, er avhengige av nok energi i hjernecellene. Når hjernecellene slipper opp for energi, kollapser hele systemet. Da klarer ikke cellene å fjerne signalstoffene. Da øker energibehovet og hele systemet er ute av kontroll. Og som om dette ikke er nok: Når energiforbruket blir større, øker også produksjonen av frie radikalere. Frie radikalere skader både DNA (arvestoffet) og mitokondriene (kraftverkene i cellene), samt transporten inn og ut av cellene.


– Vi vil sette sammen all eksisterende informasjon om hjernen og se hvordan det påvirker de matematiske modellene.

Men forskerne har et stort problem. Ikke alt i hjernen lar seg måle.


I dag er det vanlig å studere subsystemer av hjernen i et laboratorium. Så må medisinerne sette sammen informasjonen for å gjenskape det som skjer i hjernen.


Enkelte mekanismer i hjernen kan bare måles i cellekulturer, men celler i kulturer oppfører seg som regel ikke helt på samme måte som i hjernen.


Noen ganger må medisinerne skjære ut hjernesnitt for å skjønne hva som skjer på mikronivå. Problemet er hjernevevet endrer seg når man lager snittene.


– Selv om hjernesnittet kan gi en pekepinn, er det ikke mulig å forstå nok, fordi vi ikke kan studere hjernen uten å påvirke den. Ikke alt kan gjøres eksperimentelt. Vi må derfor ty til matematikk. I en matematisk modell kan vi eksperimentere med hva som skjer ved å skru av og på parametre. Det betyr: Vi ønsker å systematisere den enorme mengden med data ved å bruke avanserte, matematiske modeller, sier Danbolt.


Hierarkiske modeller

En av de store, matematiske utfordringene er å kunne zoome modellene inn og ut av forskjellige romlige størrelser og tidsskalaer. Noen av de hendelsene som skal beskrives i hjernen, er på molekylært nivå, slik som hvordan transportørmolekylene utfører pumpingen. Andre deler av modellen skal beskrive hendelser på cellenivå, slik som hvordan hjernen sender ut beskjeder til resten av kroppen. Dette er raske prosesser som skjer der og da. Men den matematiske modellen skal også fange opp langsommere prosesser, slik som hvordan hjernen dreper uønskete celler og danner nye celler.
 

– Vi skal både lage modeller for hva som skjer inne i en synapse, om hvordan signaloverføringen skjer, både fysisk og kjemisk, og for hvordan store grupper av synapser fungerer sammen.


Matematikerne må derfor lage en matematisk modell som fanger opp alle mulige, romlige størrelser. Modellen må også ta hensyn til ulike tidsskalaer.


Løsningen er å lage relativt enkle modeller for hvert enkelt nivå og koble disse hierarkiske modellene sammen for å overføre informasjonen mellom dem. Matematikerne kaller dette for multiskalamodellering. Dette er siste skrik innenfor moderne matematikk.


– Vi vil koble det hele sammen og løse problemer som vi ennå ikke har vært i stand til å løse, sier Karlsen.


Eller som professor Geir Ellingsrud, tidligere rektor ved Universitetet i Oslo, uttrykker det:

– Matematikk er egnet når man ikke får annen oversikt, enten fordi tingene man skal modellere er for små, slik som synapser i hjernen, eller for store, slik som universet. Når ting blir utilgjengelige, er matematikk viktig. Uten matematikk vil forståelsen en eller annen gang butte.
 

Matematisk gjenbruk

Gjenbruk er viktig for matematikerne. Den nye matematikken som skal brukes til å modellere signalkaoset i hjernen, skal også kunne gjenbrukes i andre deler av livsvitenskapen. Matematikerne er med andre ord på jakt etter generelle, matematiske metoder som også kan brukes av andre.


Karlsen og Borgan sier at det er et voldsomt behov for kvantitative modeller og metoder i livsvitenskap.


– Ved Universitetet i Oslo har vi landets ledende fagmiljøer i både matematikk, biologi og medisin. Forholdene ligger derfor veldig godt til rette for et tett samarbeid mellom  matematikk og livsvitenskap. Et slikt samarbeid etableres nå i flere land. Det er viktig at Norge følger med på denne utviklingen, sier Ørnulf Borgan.

 

Av Yngve Vogt
Publisert 13. sep. 2012 07:19