Tungregning avslører den genetiske koden til kreft

Kreftforskere bruker nå en av verdens raskeste datamaskiner for å avdekke hvilke deler av den genetiske koden som kan føre til tarmkreft og prostatakreft.

SAMMENLIGNER GENER: I kreftceller skjer det noe galt med kopieringen fra DNA til RNA. Det blir enten for mye kopiering, og da blir det dannet altfor mange proteiner av en bestemt type, ellers så blir sammensetningen av baseparene i RNA feil. Ved å sammenligne RNA i sykt og friskt vev, kan forskerne bedre forstå de mekanismene som fører til kreft. Foto: Colourbox.

Kreftforskerne må ty til en av verdens raskeste datamaskiner for å kunne avdekke hvilke varianter av genene som bare finnes i kreftceller. Hver kreftform, og til og med hver kreftsvulst, har sine egne varianter.

– Denne kartleggingen kan være med på å skreddersy behandlingen til den enkelte pasient, forteller førsteamanuensis Rolf Skotheim, som både er tilknyttet Senter for kreftbiomedisin og Forskningsgruppen for biomedisinsk informatikk ved Universitetet i Oslo og dessuten Seksjon for kreftforebygging ved Radiumhospitalet på Oslo universitetssykehus.

Forskergruppen hans leter etter den genetiske forklaringen på både tarmkreft og prostatakreft.

Begge sykdommene er vanlige. Hvert år får 4000 personer her i landet tarmkreft. Bare seks av ti overlever de første fem årene. Prostatakreft rammer årlig 5000 nordmenn. Her overlever ni av ti.

Sammenligner friske og syke celler

For å finne hvilke gener som fører til kreft, sammenligner Skotheim og forskergruppen hans genmaterialet i svulster med genmaterialet i friske celler. For å forstå hvordan dette foregår, må vi ta en ultrakjapp innføring i arvematerialet vårt.

Arvematerialet vårt består av drøye 20 000 gener. Hvert enkelt gen består av tusenvis av basepar, representert med en bestemt rekkefølge av de fire byggesteinene Adenin, Tymin, Guanin og Cytosin, med de populære forkortelsene A, T, G og C. Rekkefølgen av disse byggesteinene er selve oppskriften til genet. Hele DNA-et vårt består av vel seks milliarder basepar.

DNA-strengen bærer i seg den molekylære oppskriften på hva som skal skje i cellene. DNA inneholder med andre ord oppskriften på proteiner, som utfører oppgavene i cellene. DNA har likevel ikke den direkte kontakten med produksjonen av proteiner. Det lages først en kopi av DNA. Kopien kalles RNA, og det er denne kopien som leses av under proteinproduksjonen.

RNA er bare et lite bruddstykke av DNA og er satt sammen av de aktive delene av DNA. Brorparten av DNA er inaktivt. Bare én til to prosent av DNA-strengen er aktiv.

I kreftceller skjer det noe galt med RNA-kopieringen. Det blir enten for mye kopiering, og da blir det dannet altfor mange proteiner av en bestemt type, ellers så blir sammensetningen av baseparene i RNA feil. Og det er nettopp det siste forskerne ved UiO har tatt et dypdykk i.

SKREDDERSYDD BEHANDLING: – Kartleggingen av hvilke varianter av genene som bare finnes i kreftceller, kan være med på å skreddersy behandlingen til den enkelte pasient, forteller Rolf Skotheim. Foto: Yngve Vogt

 

Feil kombinatorikk

Alle genene kan deles opp i en salig blanding av aktive og inaktive biter. Et enkelt gen består gjerne av flere titalls aktive biter.

– RNA er en kopi av en bestemt kombinasjon av de aktive bitene fra et bestemt gen i DNA.

Kombinasjonsmulighetene er mange, og det er nettopp denne letingen etter alle de mulige kombinasjonene som er det nye i kreftforskningen.

Ulike celler kan kombinere bitene i ett og samme gen på ulike måter. En kreftcelle kan lage en kombinasjon som ikke skal finnes i friske celler. Og for å gjøre det hele enda mer komplisert: Noen ganger kan RNA settes sammen av biter som stammer fra ulike gener i DNA. Disse spesielle, sammensatte genene kalles fusjonsgener.

Forskerne må med andre ord lete både etter feil innad i gener og mellom de ulike genene.

– Fusjonsgener forekommer som oftest i kreftceller, men noen av dem finnes også i friske celler.

Hos pasienter med prostatakreft har forskerne funnet noen fusjonsgener som bare lages i syke celler. Da kan disse fusjonsgenene brukes som et utgangspunkt i kampen mot kreft.

Forskerne har også funnet fusjonsgener i tarmceller, men de var ikke kreftspesifikke.

– Av en eller annen grunn fins disse fusjonsgenene også i friske celler. Denne oppdagelsen var en nedtur for oss.

Kan bedre behandlingen

RNA-feilene er forskjellige i de ulike kreftsykdommene. Forskerne må derfor analysere RNA-feilene for hver enkelt sykdom.

Forskerne sammenligner blant annet RNA i sykt og friskt vev fra 550 pasienter med prostatakreft. De pasientene som er med på undersøkelsen, får ingen direkte glede av resultatene selv. Men forskningen er viktig for å kunne hjelpe fremtidige pasienter.

– Vi vil finne de typiske feilene for prostatakreft. Da kan vi bedre skjønne hva som går galt med friske celler og forstå de mekanismene som utvikler kreft. Når vi har funnet de kreftspesifikke molekylene, kan de brukes som biomarkører. Biomarkørene kan i visse tilfeller brukes til å finne kreft, slå fast hvor alvorlig kreften er, faren for spredning og om pasienten bør få en røffere behandling.

Selv om forskerne finner avvik i RNA, er det ikke sikkert at det finnes matchende og målrettet medisin.

– Poenget med forskningen vår er å legge flere brikker på plass i det store puslespillet. Hvis vi finner et fusjonsgen som bare finnes i kreftceller, er oppdagelsen så viktig i seg selv, at andre forskergrupper i verden vil kunne kaste seg over dette. Hvis man finner en kur som virker mot fusjonsgenene, kan det få enorme konsekvenser for kreftbehandlingen.

Møysommelig jobb

Det er en møysommelig jobb å gjenskape RNA. Et RNA-molekyl består av vel 100 millioner baser, fordelt på noen tusen baser fra hvert gen.

I laboratoriemaskinen leses det av mange millioner småbiter. Hver av dem er bare hundre basepar lange. For at forskerne skal kunne plassere dem på rett sted, må de ty til store statistiske beregninger. RNA-analysen til en enkelt pasient kan ta noen dager.

Alle bitene må matches med DNA-strengen. Uheldigvis har ikke forskerne DNA-strengen til den enkelte pasient. For å finne ut av hvor i DNAstrengen baseparene kommer fra, må de derfor bruke referansegenomet til arten menneske.

– Dette er ikke optimalt, fordi det også finnes individuelle forskjeller.

I fremtiden kan det derfor tenkes at man i medisinske forsøk også helsekvenserer DNA-et til den enkelte pasient.

Tunge beregninger

Det er helt umulig å gjennomføre forskningen med penn og papir.

– Vi trenger kraftige datamaskiner for å knuse de enorme mengdene med rådata. Selv om du skulle bruke hele livet ditt, ville du ikke ha rukket å finne plasseringen til én enkelt bit. Her er det snakk om millioner av biter som skal plasseres på rett sted i arvestoffets koordinatsystem. Når vi har klart å finne de RNA-variantene som bare finnes i kreftceller, har vi kommet et godt stykke videre. Men arbeidet for å komme dit, krever avanserte, statistiske analyser og svært tunge beregninger på datamaskinen, påpeker Rolf Skotheim.

Beregningene er så krevende at forskerne må bruke tungregnemaskinen på UiO, som for noen år siden ble regnet som en av verdens hundre raskeste datamaskiner. Den er ti tusen ganger raskere enn en vanlig PC.

– Vi som har muligheten til å regne heftig på så store datamengder, får enorme muligheter som andre kreftforskere går glipp av. Flere medisinske forskere kunne definitivt ha brukt denne metoden. Medisinere burde derfor i større grad menge seg med biostatistikere og informatikere.

RNA-prøvene tas av pasientene én gang for alle. Det er bare fantasien som setter grenser for måten man kan analysere dem på.

– Vi må være smarte for å analysere rådataene. Her er det enorme mengder data som kan sees på mange forskjellige måter. Vi er så vidt i gang. Det ligger masse nyttig informasjon som vi foreløpig ikke har sett. Dagens begrensninger er å stille de gode spørsmålene. Kreftforskere flest er ikke vant til å jobbe med store mengder data og hvordan man best kan analysere kjempestore datasett. Når forskerne har funnet et mulig svar, må de slå fast om svaret er tilfeldig eller om det er et reelt funn. Løsningen er å undersøke om de får de samme svarene på datasett fra andre deler av verden.

Av Yngve Vogt
Publisert 2. feb. 2015 08:53 - Sist endret 4. feb. 2015 08:58
Legg til kommentar

Logg inn for å kommentere

Ikke UiO- eller Feide-bruker?
Opprett en WebID-bruker for å kommentere