Medisiner under svangerskapet: Kan påvirke barnets hjerne

I dag vet vi ganske mye om hvilke medisiner under graviditeten som kan gi misdannelser hos fosteret. Men hva med langtidseffektene? Biologer, matematikere, informatikere og farmasøyter skal nå samarbeide i et nytt, stort prosjekt kalt PharmaTox – for å finne ut om legemidler kan påvirke utviklingen hos barn helt opp til 7–8-årsalderen.

– Vi ønsker å studere hvordan medisiner under svangerskapet påvirker barnets utvikling av hjernen og sentralnervesystemet. Det er ikke nok å si at et legemiddel er trygt bare det ikke gir umiddelbare og synlige skader. Vi må også ha kunnskap om langtidseffektene, sier Hedvig Marie Egeland Nordeng, professor ved Farmasøytisk institutt på Universitetet i Oslo og leder for prosjektet.

Så mange som åtte av ti gravide kvinner bruker medikamenter under svangerskapet, ifølge tidligere studier fra Nordengs forskergruppe. De fleste medisinene går over fra mor til fosteret.

– Vi stiller spørsmål om bruk av slike medisiner også kan gi epigenetiske endringer hos barnet, tilføyer Ragnhild Eskeland, forsker ved Institutt for biovitenskap.

Epigenetikk er en slags merkelapp på DNA-et vårt, og handler kort fortalt om hvilke gener som er skrudd på eller av.

Ulike celler i kroppen vår har forskjellige funksjoner, men har akkurat det samme DNA-et. Det som gjør at cellene blir forskjellige, handler om hvilke gener som er skrudd på eller av – og dette er det epigenetikken som regulerer. Men miljøpåvirkninger kan også forstyrre de epigenetiske merkelappene. Hvis mor for eksempel tar medisiner under graviditeten, kan det gi endringer hos både mor og barn, sier Eskeland.

Forskerne i PharmaTox-prosjektet skal undersøke en rekke legemidler som kan påvirke sentralnervesystemet. I første omgang skal de se på bruken av paracetamol, som er et virkestoff i blant annet det smertestillende og reseptfrie legemiddelet Paracet.

Ønsker en restriktiv holdning

Legemidlene som forskerne studerer, passerer over morkaken, blod- og hjernebarrieren, som er en tynn hinne mellom blodårene i hjernen og hjernevevet og som hindrer mange stoffer i å komme fra blodet og inn i hjernen. Medisinene kan bindes til reseptorer som finnes i fosterhjernen.

– Vi vet at legemidlene passerer over til fosteret og kan binde seg, men spørsmålet er om de også kan gi vedvarende effekter hos barnet. Det er sannsynlig, men det er ikke før nå at vi har hatt muligheten til å undersøke dette hos mennesker, sier Nordeng.

En tidligere studie fra Farmasøytisk institutt og Folkehelsa viser at kvinner som har brukt paracetamol i mer enn 30 dager i svangerskapet, har 70 prosent økt risiko for å få barn med symptomer på ADHD ved 3-årsalderen. Dette er også funnet i lignende studier fra Danmark og Australia.

– Vi ønsker nå å undersøke mulige biologiske mekanismer bak akkurat dette funnet, og se om eventuelle effekter vedvarer over tid, sier Nordeng.

Vi ønsker ikke å skremme gravide fra å bruke paracetamol, men å oppfordre til en restriktiv holdning. Sporadisk bruk av paracetamol er trolig helt greit, men hvis kvinnen har en kronisk sykdom eller en smertetilstand som krever at hun tar mye smertestillende over lengre tid, ønsker vi at de skal snakke med fastlegen og legge opp en plan for at det skal bli trygt.

Unngår medisiner

Gravide kvinner unngår i stor grad å ta legemidler under graviditeten i frykt for å skade fosteret. I mange tilfeller gjør det vondt verre, fordi mors sykdom i seg selv kan være farlig for fosteret, mener Nordeng.

Gravide har generelt en overdreven oppfatning av hvor farlige legemidler er. Det gjelder ikke bare de gravide, men også helsepersonell.

Forskergruppen ønsker å være helt sikre på at medisinene som er på markedet, er trygge, men ønsker ikke å skape unødvendig engstelse.

– Når et legemiddel først er på markedet, har vi et ansvar for å følge det opp og gi sikre råd til befolkningen. Gravide skiller seg ut fra andre pasienter ved at de også har det ufødte barnet å ta hensyn til, sier Nordeng.

Forskerne ser at det er mange som burde bruke medisiner, men som lar være.

– Det er for eksempel mange gravide som går ubehandlet med urinveisinfeksjon i frykt for å skade fosteret. De får gjerne foreskrevet vanlig penicillin, som er trygt, men vil ikke ta det. Da øker risikoen for en oppadstigende infeksjon, en nyrebekkenbetennelse, og i verste fall en for tidlig fødsel, sier Noreng.

Men akkurat det å bruke paracetamol under graviditeten, særlig i store doser over lengre tid, tror forskerne muligens kan påvirke barnets hjerne. Forskerne vil derfor bygge videre på tidligere studier, men vil nå gå et steg lenger og se hvordan det går med barna også ved 5- og 7-årsalderen. De vil i tillegg se om paracetamol kan føre til epigenetiske endringer og utvikling av ADHD.

Store data

Men hvordan kan forskerne være sikre på at det er akkurat de spesifikke legemidlene som har skylden i tilfeller hvor barnet har fått læringsvansker eller utviklingsforstyrrelser senere i livet?

Forskerne bruker et søskendesign og data fra Folkehelseinstituttets Mor- og barn-undersøkelse, som er en omfattende studie hvor over 100 000 gravide og barna deres er blitt fulgt gjennom en rekke år.

– En del av kvinnene i studien bidrar flere ganger, slik at vi kan sammenligne mødrene som i det ene svangerskapet har brukt medisiner, og i det andre ikke. Da har vi søskenpar med samme mor, som deler en del av det genetiske materialet og er oppvokst i samme familiemiljø. Det er på mange måter det nærmeste vi kommer et naturlig eksperiment med gravide og legemidler. Vi bruker også avanserte, statistiske metoder og oppgir matematisk hvor robuste funnene våre er, sier Nordeng.

Tverrfaglig samarbeid

I tillegg til omfattende datamateriale fra den norske Mor- og barn-undersøkelsen, ønsker forskerne å se om paracetamol i Paracet og andre legemidler kan påvirke epigenetikken. Det gjør de ikke bare ut ifra en, men tre ulike vinklinger: ved å samle inn navlestrengsblod, undersøke stamceller og se på nerveutviklingen hos kyllingfostre.

– Vi ønsker å finne ut om medikamenter i mors liv også kan påvirke hvordan genene til barnet uttrykkes. Vanligvis tenker vi at medikamentene binder seg til en reseptor og utløser en reaksjon i cellen, men nå vil vi se om det også kan påvirke hvordan genene uttrykkes. Vi sammenligner blant annet navlestrengsblod, og ser om det er forskjeller i epigenetikk-mønsteret mellom søsken. Hvis vi finner ulikheter i epigenetiske merkelapper, kan det relateres til sykdom senere i livet, som ADHD for eksempel, sier Eskeland.

Eskeland skal blant annet teste hypotesen om hvorvidt paracetamol kan gi økt risiko for ADHD, ved å tilføre det smertestillende virkestoffet i humane stamceller.

– Stamceller er “urcellen” som kommer fra tidlig fosterstadium og kan bli til alle mulige celler, som for eksempel nerveceller. Stamcellene vi jobber med, kommer fra USA og er laget for lenge siden. Hvis vi tilsetter paracetamol til stamcellene og sammenligner med ubehandlede stamceller, kan vi se om vi finner de samme ulikhetene i epigenetiske merkelapper på genene som er funnet i navlestrengsblodet. Vi kan også følge disse epigenetiske merkelappene og se om de er stabile når stamcellene blir til nerveceller. Dette vil i så fall styrke resultatet, sier Eskeland.

Tester på kyllingfostre

Studiene på humane stamceller og navlestrengsblod kan imidlertid ikke vise nerveutviklingen til et levende foster. Det er her kyllingeggmodellen kommer inn.

– Kyllingfostre utvikler seg på lignende måte som hos pattedyr, og har mange molekylære fellestrekk med oss mennesker. Ved å tilføre kyllingfostre paracetamol, kan vi sette hypotesen ut i livet og se om det skjer forstyrrelser i utviklingen av hjernen eller andre organer, forteller Ragnhild Elisabeth Paulsen, professor ved Farmasøytisk institutt på Universitetet i Oslo.

En av fordelene med å studere kyllingegg i forhold til andre forsøksdyr, er at forskerne kan tilføre legemidler på en mer kontrollert måte.

– Vi bruker samme mengde paracetamol som er kalkulert at fosteret blir utsatt for i magen til mor. Ved å injisere dette stoffet direkte til fosteret, slipper vi å gå via mor, noe som reduserer bruken av forsøksdyr. Vi kjenner den normale hjerneutviklingen hos kyllinger, og kan blant annet se om paracetamol forstyrrer lillehjernen til fosteret. Lillehjernen kan brukes som modell for hjerneutvikling generelt. Lillehjernen kontrollerer bevegelsene våre, men også kognitive funksjoner, og hvis den ikke fungerer normalt, kan det øke risikoen for ADHD, sier Paulsen.

– Må ikke glemme pasientene

Den store Mor- og barn-undersøkelsen bygger på informasjon fra over 100 000 gravide kvinner, data som forskerne nå også har mulighet til å koble opp mot informasjonen fra Medisinsk fødselsregister, Norsk pasientregister og Reseptregisteret. Sammen med kommende resultater fra navlestrengsblod-undersøkelsen, stamcelleforskningen og kyllingeggmodellen oppstår enorme mengder med informasjon, som svært få land har tilgang til på samme måte.

– Det er store tall og enorme mengder med data, men vi må aldri glemme at det er pasienter det dreier seg om. Vi må snakke med de gravide, og vite hva som rører seg av kunnskap og holdninger i befolkningen. Det er det viktig å kjenne til når vi skal formidle funnene til allmennheten, sier Nordeng.